活血化瘀藥參與治療小兒肺炎相關作用機理的研究進展

王 帥 戎 萍

（天津中醫藥大學第一附屬醫院兒科，天津300381）

小兒肺炎屬于中醫學之“肺炎喘嗽”范疇，因小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肺常不足，衛外不固，而在此基礎上感受外邪發病，是兒科臨床上常見的呼吸系統疾病。據統計全世界每年5歲以下兒童死亡人數約760萬，而其中因肺炎死亡的有107.1萬，成為與早產兒并列導致兒童死亡的首要原因[1]1253。肺朝百脈，主一身之氣，肺的生理功能正常，則氣的功能才能正常發揮，氣機通暢則血流亦通暢，即龔廷賢之《壽世保元》所提“……蓋氣者，血之帥也，氣行則血行，氣止則血止，氣溫則血滑，氣寒則血凝，氣有一息之不運，則血有一息之不行”。當致病因素作用于肺時，肺的各種生理功能便會發生障礙，隨之氣不能正常運行，血脈的正常循環出現瘀阻不暢，且小兒的解剖生理特點，如氣管、支氣管的管腔狹窄，血管豐富，易于充血，纖毛運動差，肺彈力組織發育較差，肺泡數量少，肺部含氣量少，易被黏液所阻塞等，這些特點均使肺炎病變過程中易發生微循環障礙而出現血瘀征象[1]1254。故肺炎發生時，理應酌情應用諸如三七、丹參、當歸等活血化瘀藥，來消散或攻逐體內瘀血，而臨床實踐也已證實其法治療小兒肺炎可取得顯著療效，并被廣泛應用。近年來國內多家單位對其開展了廣泛深入的研究，以闡述活血化瘀藥治療小兒肺炎的作用機理，現將主要的研究結果概述如下。

1 抑制炎癥反應

小兒肺炎，尤其是重癥肺炎常出現炎癥反應，同時有研究表明，支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發病機制與炎癥反應有關，而MPP是小兒肺炎中比較常見的一種肺炎，支原體作為超抗原，使巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞等炎性細胞浸潤，從而促進釋放一系列炎性細胞因子，促使病情的發生及加劇[2]。因此若能抑制住炎癥反應、減少炎性滲出、優化炎性因子，便可盡快地消除炎性病灶，促進臨床癥狀的痊愈。李銀丹[3]的研究顯示，當聯合使用活血化瘀法治療肺炎時，其療效及對炎性因子的影響顯著，能夠有效地改善患者的臨床癥狀及影響炎性因子[腦鈉肽、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）]，從根本上消除病灶。張俊光等[4]的研究顯示，經過治療后，對照組與觀察組的血清降鈣素原（PCT）、白細胞介素-10（IL-10）、T淋巴細胞比例、IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均較治療前顯著降低，且聯合使用活血化瘀藥的觀察組，治療后上述指標水平低于僅使用常規西藥對癥治療的對照組，可見活血化瘀藥能夠更好地抑制炎癥反應。賀生良等[5]的研究顯示，治療后聯合使用丹參注射液的觀察組與采用常規治療的對照組患兒的誘導痰炎癥細胞水平，以及炎性因子水平均得到了改善，且觀察組的中性粒細胞、白介素-8（IL-8）、白介素-17（IL-17）以及嗜酸粒細胞水平均顯著低于對照組。而使用活血化瘀藥輔助治療社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）可以有效地降低血液黏稠度，加快血液循環，增加組織器官供血，促進炎癥的局部化和吸收，抑制炎癥反應[6]。梁麗娜等[7]觀察到活血化瘀藥，如丹參、桃仁等通過組方湯劑，可有效促進血液循環，減少炎癥滲出。周妍卉等[8]在治療CAP時，采用活血化瘀法聯合清肺化痰方治療，結果表明，可更加有效地調節炎性介質的抗炎與促炎平衡，治療后聯合使用活血化瘀法組的IL-10、IL-6 水平均低于對照組，臨床療效確切。劉曉紅等[9]的研究發現，在醫治小兒肺炎的有效驗方中添加活血藥物，如地龍、紅花、丹參、桃仁等，可有效減少氣道的炎癥反應，促進肺部炎癥的散失。

2 改善肺功能

有報道顯示，兒童肺炎MPP的中醫病機可歸納為“肺絡痹阻”，其團隊認為該邪毒由口鼻或皮毛而入，化熱損傷肺絡，而熱邪熏蒸煉液煉血，成痰成瘀，從而阻于氣道影響正常的肺通氣功能，造成一系列肺部功能的改變，其臨床上以呼吸道功能不同程度的損傷為主要表現，而又以小呼吸道的損傷更為顯著[10]。因此改善肺功能，對治療肺炎有較高的價值。有研究資料顯示，在辨證的基礎上，加入些許活血化瘀藥可以有效地改善肺部微循環以及降低血管通透性，減少肺組織的滲出以及機化，從而促進肺功能的恢復[11]。楚玉波等[12]的研究結果顯示，經過治療后，對照組與觀察組的每千克體質量的潮氣量（Vt/kg）、達峰容積比（VPTEF/VE）、達峰時間比（TPTEF/TE）水平均顯著高于治療前，且聯合使用清肺化瘀湯（魚腥草、虎杖、桃仁、紅花等）的觀察組顯著優于單純給予阿奇霉素注射液的對照組，表明清肺化瘀湯可明顯改善大葉性肺炎患兒的肺功能。龔新月等[6]觀察發現，在治療CAP時，適當地加入活血化瘀類中藥，可有效改善肺部循環和降低血管的通透性，從而促進肺功能的恢復。梁麗娜等[7]研究發現，活血化瘀類藥物如桃仁、丹參等具有增加血流速度、降低血管通透性等功效，可有效地促進血液循環，從而改善肺部通氣功能。黃偉標[13]的研究發現，丹參聯合鹽酸氨溴索治療小兒肺炎，使肺炎患兒無論在啰音消失、喘憋緩解的時間還是在呼吸、心率降至正常所需的時間方面，都顯著優于單用抗生素治療的對照組，從而表明丹參可通過改善肺部微循環促進啰音的吸收，來幫助患兒恢復通氣和換氣的功能，使患兒的通氣功能得到明顯改善。閻田玉等[14]通過電鏡觀察化瘀湯對早期急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）動物肺臟的作用發現，活血化瘀藥可以通過擴大毛細血管的管徑，解除毛細血管的痙攣，改善肺部毛細血管的血液灌注，從而有利于通氣/血流的比率維持正常，減少生理性分流，使血氧分壓上升，緩解機體乏氧；另一方面可減輕肺泡的出血、水腫和纖維素滲出，進而利于氣體交換，改善肺功能。

3 抑制致病微生物

小兒肺炎的發病，主要病因便是感染各種病原體，引起小兒肺炎的病原種類很多，其中肺炎支原體（MP）、流感病毒Ⅳ、呼吸道合胞病毒（RSV）、EB病毒（EBV）和腺病毒（ADV）等是導致呼吸道感染的主要病原體[15]。故而若能抑制或者清除這些病原體，便可從病因上治療肺炎，增強患兒的機體免疫，達到扶正祛邪之目的。辛德莉等[16]的研究發現，以活血化瘀藥為主要成分的蛭丹化瘀口服液可直接抑制多種致病微生物，其中完全抑制肺炎支原體及呼吸道合胞病毒的最低濃度分別為5.5 mg/mL、2.75 mg/mL，對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌的最低抑菌濃度分別為220 mg/mL、5.5 mg/mL，對乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌的最低抑菌濃度為110 mg/mL。閆田玉等[17]通過對莪術液的研究，發現該藥在體外具有抑制RSV、輪狀病毒、副流感病毒的作用。焦揚等[18]的研究結果顯示，部分活血化瘀藥不僅可以直接抑制致病微生物，且可有效清除耐藥菌的耐藥性，當丹參酮溶液與耐藥細菌混合培養后，耐藥菌可出現最大丟失率為56%的耐藥性。其細菌耐藥性消失的原理，主要考慮為消除了原有耐藥菌的攜帶質粒帶，而質粒是介導細菌產生耐藥性的主要原因。

4 改善肺微循環

小兒發生肺炎時，因其肺內壓力出現不同程度升高，可造成肺微循環功能異常，故起病后可出現不同程度的發紺，同時肺部X片可見肺部的紋理增多、紊亂、模糊、透亮度降低，可有小片、斑片狀的陰影，均提示肺炎發生時其微循環發生障礙。閆田玉等[17]對呼吸道合胞病毒肺炎的血瘀證實質進行了多項研究，發現活血化瘀藥物可以改善肺微循環，增加肺之毛細血管灌注，防治血小板的聚集，改善缺氧，從而可以防止彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的發生。龔新月等[6]觀察到，當應用紅花提取物治療CAP時，治療組比僅使用抗生素的對照組更能顯著降低血白細胞計數、中性粒細胞百分比，且C反應蛋白恢復正常率高于對照組，同時明顯減少了肺部炎癥的吸收時間，表明活血化瘀藥可以明顯降低血液黏稠度，加快血液循環，從而改善肺微循環障礙。杜麗芬等[19]研究發現復方丹參的擴張血管、改善微循環等作用聯合魚腥草的抗病毒作用，可較快緩解病毒性肺炎的臨床癥狀。孫成相[20]發現，丹參注射液的主體成分降香、丹參的提純物能增加毛細血管的開放數目，擴張肺血管，從而改善肺部的微循環。朱淑霞等[21]觀察到丹參可降低毛細血管的通透性，解除支氣管痙攣，改善肺部的微循環。劉曉紅等[22]的實驗結果發現，用蛭丹化瘀口服液聯合羅紅霉素治療MPP，無論是在臨床癥狀改善還是病理改變方面，療效均優于單用羅紅霉素組以及模型組，其作用機制與減少血栓的形成、改善肺部微循環有關。

5 減少肺損傷

5.1 清除體內自由基及毒素氧自由基的大量產生是造成細胞嚴重損傷的原因之一，而機體內諸如MPP的急性炎癥可導致其增加，引起嚴重的氧化應激反應和炎癥反應，加劇患兒肺部及其他器官的損害。朱淑霞等[21]觀察發現復方丹參可有效中斷自由基的連鎖反應，減少自由基對身體組織的損傷，抗脂質過氧化，從而促進痊愈。丹參中的主要提取物丹參酮，是一種生物類酮，其能有效革除機體內的自由基以及毒素[23]。

5.2 提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性活性SOD是一種能消除生物體內在新陳代謝過程中產生的有害物質的活性物質，同時可以降低血清丙二醛（MDA）的含量以及不良反應的發生率，而MDA可導致細胞毒性的產生，是自由基與脂質過氧化反應的終產物。趙雙霞[23]的研究結果顯示，丹參酮可促進機體產生SOD，有效提高SOD的活性，減少體內自由基的產生，從而降低MDA的含量及不良反應的發生率，促進機體恢復健康。

5.3 改良受損微血管細胞的功能和超微形態張慧等[24]研究發現，40例重癥肺炎患兒經活血化瘀藥治療后，血漿TNF-α和內皮素-1（ET-1）的含量明顯下降，SOD的活性明顯上升，認為其機制與改良受損微血管細胞的功能和超微形態有關。

6 抗肺纖維化

特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）即兒童中病因不明的間質性肺疾病，是呼吸系統常見的一種肺部疾病，通常好發于2歲以下的嬰幼兒，而肺纖維化是IIPs主要的病理改變[25]。呂民英等[26]的研究結果顯示，與在常規治療基礎上給予口服乙酰半胱氨酸泡騰片的對照組相比，聯合應用丹紅合劑的觀察組治療后，IIPs患兒的肺功能各指標水平較高，肺纖維化各指標水平較低，從而表明活血化瘀藥可有效改善患兒的肺功能，優化肺纖維化的指標。鞏祥成[27]的研究顯示，MPP患兒的血清一氧化氮（NO）、循環內皮細胞（CEC）、血栓素B2（TXB2）等均增高。實驗研究證明，反復MP感染的大鼠肺組織中，堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）呈陽性表達，動物模型的肺組織中也可見肺間質纖維化的病理改變。從而推測出MPP患兒，其肺間質樣改變與促血小板凝集、TXB2收縮血管、加重炎癥反應，最后導致肺微血管內皮細胞損傷有關，且CEC的增高也提示細胞損傷的存在，損傷必引起修復，而組織在修復過程中，使肺血管平滑肌細胞的促BFGF蛋白質釋放，刺激成纖維細胞的增生，臨床上也表現出反復的咳嗽、發熱或喘息等。在應用虎杖合劑佐治MPP后，其臨床癥狀明顯改善，且CEC、NO、TXB2均較常規治療的對照組顯著降低，從而提示活血化瘀藥對肺纖維化有積極的治療作用。王麗娜等[28]的實驗研究亦證實，丹參可能通過抑制TNF-α、白細胞介素-1β（IL-lβ）、核因子κB（NF-κB）等焦亡相關蛋白的表達，從而有效抑制肺泡炎癥和控制肺纖維化發展。曹憲姣[29]的實驗結果表明，川芎嗪可以提高小鼠肺組織中的谷胱甘肽（GSH）水平，具有一定的抗氧化作用，并通過抗氧化作用來減輕纖維化進展，另一方面可通過降低轉化生長因子（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）、IL-6含量以及纖維化肺組織中NF-κB P65蛋白的表達水平以及纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）蛋白水平，發揮抗纖維化作用，緩解高凝狀態和纖維化。

7 結語

小兒肺炎的主要病機為肺氣郁閉，肺主氣朝百脈，主宣發肅降，肺氣郁閉，則氣機不利，血行不暢，以致瘀血內生，正如《醫林改錯》所述“血管無氣，必停留而瘀”。血脈瘀阻也反之影響肺的宣發肅降功能，使肺主氣功能失職，進而加重了肺氣郁閉。故而即使沒有出現中醫傳統辨證的血瘀征象，如口周發青、口唇紫紺或暗紅、舌質暗紅或青紫、脈澀或指紋青紫而滯等，但從微觀辨證（如發現血液黏稠度增高、血液流變學異常等）對小兒肺炎進行常規治療時，加入丹參等活血化瘀藥，同樣可取得理想的效果[30]。且現代研究也已證實活血化瘀藥可通過抑制炎癥反應、改善肺功能、抑制致病微生物、改善肺微循環、減少肺損傷以及抗肺纖維化等方面促進小兒肺炎的治療，且臨床證實療效確切。但是目前應用活血化瘀藥治療小兒肺炎的治療機制仍缺乏系統的研究，應做進一步深入研究。另一方面目前仍缺乏中藥在患兒體內的動態抗病毒研究，因機體在不同的感染時期免疫狀態是不同的，因此，用于感染不同時期的中藥也應具有不同的側重點，這對臨床的選方用藥具有很大參考價值。筆者相信隨著科學實驗研究的進一步深入以及臨床實踐能力的進一步加強，必將會使得各有效方藥的治療作用更加明確，使活血化瘀藥治療小兒肺炎的理論與臨床應用水平達到一個新高度。