可降解醫用鎂基金屬生物材料的研究進展

陳克難 郭傳瑸

北京大學口腔醫學院 北京100081

1980年以來，新一代生物可降解金屬的現代化研究受到廣泛關注。生物可降解金屬是指在體內逐漸降解的金屬，通過釋放降解產物引起適當的宿主反應，輔助組織愈合，之后逐漸溶解，降解完成后沒有植入物的殘留[1]。傳統的植入金屬為在體內穩定存在的惰性金屬，生物可降解金屬在人體中易于降解，避免二次取出。與生物可降解非金屬材料相比，金屬材料有更好的物理機械性能，如高熱傳導性、高韌性、抗斷裂能力強、耐磨性好[2-3]。近年來，可降解鎂及其合金因良好的生物安全性、優越的機械性能、與骨相近的彈性模量、促進成骨、抗感染等特性，成為生物可降解材料領域的研究熱點。

1 鎂基金屬作為生物材料的優點

1.1 機械性能

鎂是一種非常輕的金屬，密度1.74~2.00 g·cm3，接近天然骨（1.8~2.1 g·cm3）。根據Wolff定律，天然骨會適應外力進行重建，如果缺乏重塑需要的刺激，骨密度會降低。植入物彈性模量過高將導致應力屏蔽，減少對新骨生成和重塑的刺激，降低植體的穩定性[4-6]。鎂的彈性模量是41~45 GPa，遠小于現階段常見醫用植入材料鈦和不銹鋼，更接近天然骨（20~27 GPa），可以減少應力屏蔽[3]，從而減小骨科植入物松動的可能性[7]。

1.2 生物安全性及可降解性

鎂是人體新陳代謝必需物質，是人體儲量第4的陽離子，約一半存在于骨組織中。成人每日推薦攝入量為240~420 mg，是鐵和鋅攝入量的50倍。鎂還是許多酶的輔助因子，能穩定DNA和RNA的結構[8]。純鎂及鎂合金體外研究及體內研究均顯示出良好的生物相容性及可降解性，動物體內實驗未觀察到明顯的炎癥反應，體內植入物可以降解完全[9]。

1.3 成骨及抑菌作用

鎂還具有多種生物學功能，包括促進骨痂形成及含鈣礦物質沉積等[10]，可與周圍骨組織形成穩定骨結合。有一定的抗菌性能[4]，這可能與鎂合金降解過程中釋放鎂離子、局部pH升高以及腐蝕產物有關[11]。與金屬表面固體形態改變相比，溶解腐蝕產物導致的液體介質改變對細胞遷移的影響更大[12]。

2 鎂基金屬存在的問題

盡管鎂基金屬有著良好的應用前景，但是降解速率不可控、不均勻腐蝕、降解產氣等問題是當前鎂基金屬投入臨床應用的難點。

生物可降解材料的作用是在愈合期間模擬正常組織，代替受損傷組織，因此材料必須在生理環境中表現出適當的降解速率，對組織提供必要的機械支持，直至組織愈合完成[13]。鎂基金屬植入物也需要在人體愈合所需的時間內發揮機械支持的作用。因此理想的降解速率是與修復組織的再生速率相一致，但是不同的應用部位和降解環境的多樣性，如何與組織形成速度一致難以精確調控。理論上降解應緩慢開始，以保持機械完整性，為組織愈合提供時間和強度支持[14]。然而鎂合金降解速率過快，在初始階段強度就急劇下降。絕大多數商用鎂合金在含有氯離子的介質中出現嚴重的不均勻點腐蝕，而點腐蝕決定了表面膜的穩定性和耐擊穿性[13]，導致材料過早失去完整性，不能很好地行使功能。大多數鎂基金屬的機械完整性在體內只能維持6~8周，遠小于相應組織愈合所需12周的時間[7]。有研究[9]提出腐蝕層的形成過程：1）金屬與水反應形成氫氧化鎂和碳酸鎂，為第1層保護層；2）腐蝕減慢，氨基酸和有機物形成第2層；3）細胞在腐蝕層上生長。現階段，鎂基金屬腐蝕的相關研究分為體外研究和體內研究，體外研究方法包括電化學測試、析氫、質量/體積減少法等，但往往與體內實驗的腐蝕速率不符[15]。鎂基金屬體內實驗為動物體內實驗，常用動物模型[4]范圍較小，包括：大鼠、兔子、狗、山羊、綿羊。鼠用于植入物的皮下實驗；兔用于涂層與股骨相互作用的實驗；大動物如狗、羊用于植入物實用性檢測，通常更接近真實臨床情況，植入部位通常為股骨、脛骨、下頜骨；狗通常用作種植牙模型。通常體外實驗鎂合金降解速率比體內實驗更快，可能與模擬體內環境條件不足有關[16]，而體內腐蝕環境及鎂基金屬在體內的腐蝕機制尚未闡明[17]。

鎂及其合金在體內降解產生氫氣，氣體產生速率大于人體吸收速率，植入物表面產生的氫氣無法排出或吸收將發生氣體積聚，在植入物表面產生氣袋，可能導致植入物與組織的物理分離，從而延遲愈合甚至導致組織壞死。臨床中認為降解過快導致植入物的機械完整性受到破壞，同時氣體的形成會破壞種植體周圍的組織[18]。Lu等[19]在兔體內植入鎂基金屬，3個月后觀察到種植體與新形成的鈣化愈合組織之間有層薄薄的氣體膜，阻礙骨組織生長。Kuhlmann等[20]的實驗顯示，氫氣與周圍組織交換速度很快，提出擴散的主要驅動力可能是氣體產生中心到周圍組織再到大氣其濃度梯度逐漸降低。

3 當前處理技術

純鎂在生理環境中具有較高的腐蝕速率，當前處理技術途徑多樣，能夠有效改善鎂合金的性能，但是尚未能夠使鎂合金達到臨床所需性能。提高鎂基金屬耐蝕性和機械性能的方法主要有：添加元素開發具有所需性能的新合金[21]，表面涂層工藝及表面物理或化學改性[22]。合金性能也取決于金屬間化合物和加工方式產生的微觀結構效應[15]。研究[23]顯示，Mg-2.1Nd-0.2Zn-0.5Zr具有均勻降解速率，在其基礎上提出生物可降解鎂基金屬支架臨床應用前的處理流程：首先挑選性能優越的材料，然后使用數字化工具優化形狀結構，進而運用涂層工藝，得到符合臨床需要的產品。

3.1 合金元素添加

添加不同濃度的不同金屬，通過優化晶粒尺寸、形成金屬間化合物等方式改善微觀結構，可以改善鎂的機械性能和腐蝕性能[24]。鎂基金屬常見的合金元素有：鋁、鋅、鈣、錳、銅、鋰、銥、鍶、鋯、稀土元素等[25]。一些鎂合金具有良好的生物相容性，AZ31、AZ91、WE43、LAE442等合金已經用于植入物研究[26]。

元素添加改善鎂基金屬性能的前提是保證生物材料的安全性[26]。添加元素的生物安全性和生物活性除了與這些元素本身的生物安全性和添加量有關，也與這些元素在合金內的狀態和降解釋放速率有關。鋁的添加可以與鎂反應形成金屬間化合物，從而增強鎂合金的耐腐蝕性[25]，AZ31、AZ61、AZ91是常見的鎂鋁鋅合金。然而鋁是非生理性元素，濃度較高時可能損傷神經系統，與阿茲海默癥相關[27]。稀土元素添加也可以提高鎂合金的耐腐蝕性，但是體內釋放后稀土元素可能在器官和骨中聚集[28]。鋯是鎂鋅合金和鎂稀土合金常用的晶粒細化劑，常被添加到高性能鎂合金中，鋯與鋁反應而不用于含鋁的鎂合金[2]，鋯的生物毒性是限制其添加的關鍵。有研究發現，鎂鋅鈣合金進行超聲處理形成一定的微觀結構，能夠達到與添加鋯一樣的耐腐蝕性能[29]。銀離子有抑菌性能[30]，添加銀元素除了改善機械性能和腐蝕性能外，還能夠增強抗菌效果。

3.1.1 鋅元素 鋅是人體內的微量元素，成人鋅的攝入上限是40 mg·d-1，接近的人體可耐受攝入量（100 mg·d-1）。鋅作為某些酶的輔助因子在人體代謝中發揮重要作用。有學者提出，可降解鋅基金屬作為生物材料具有一定應用前景，鋅基金屬的降解、生物相容性、骨誘導性尚需要詳細的研究[30]。鋅基金屬的降解速率較低主要是在中性和弱堿性溶液中形成了穩定的腐蝕產物保護層[31]。純鋅腐蝕速率過慢[32]，機械性能和生物活性不足，添加鎂后改善部分性能且觀察到細胞活力明顯提高[33]。鋅的細胞毒性主要由有效釋放鋅離子濃度決定[30]。對鎂鋅鈣合金研究發現鋅的含量和釋放量低，無毒性風險[28]。不過也有研究報道，未經稀釋的鋅及其合金浸提液對骨相關細胞有明顯的細胞毒性[31-32]，細胞外高濃度鋅顯著降低TAg細胞（人永久顱骨膜細胞系）的成骨基因表達[30]。鋅在鎂中的固溶度高達6.2%。鋅的添加可以改善鎂基金屬的力學性能[2]，其對合金耐腐蝕性的影響與添加量相關[25]。鋅是活潑元素，合金中鋅含量增加，腐蝕電位增高，合金的耐腐蝕性降低[26]，但在腐蝕過程中鋅能夠加速鈍化膜的形成，在合金表面形成的磷酸鹽和碳酸鹽保護層，可降低腐蝕速率。鎂基合金中，鎂鋅合金的降解速率較低，僅次于鎂稀土合金。含5%鋅的非晶鎂合金在動物體內具有良好強度和耐腐蝕性[14]。

3.1.2 稀土元素 稀土元素指15種鑭系元素和鈧、釔。稀土元素廣泛用于鎂的合金化，可以有效提高合金的耐腐蝕性和機械性能[2]。常見的有鎂稀土合金有AE21、WE43、LAE442等，在所有的鎂合金中，一般鎂稀土合金降解速率最低，有望作為外科植入物[2]。鈧具有較大固溶度和氧親和力，高含量的鈧可以沿晶界抑制金屬間化合物的形成，改善鎂鍶合金的微觀結構，并通過在鎂合金表面形成化學穩定的鈧氧化層提高金屬的耐腐蝕性，同時對成骨細胞活性無明顯影響[6]。釔在鎂中的固溶度高，常與其他稀土元素一起引入以提高材料的抗蠕變性和耐腐蝕性[33]。

3.1.3 鈣元素 鈣是人體內富含的元素，可促進骨的生長。同時鈣價格低廉，在合金研發中成本較低，鎂鈣合金的性能可以通過鈣含量調節。鈣的添加在一定程度上起到了晶粒細化劑的作用，有助于晶界強化，提高鎂基金屬的耐腐蝕性能[7]，研究[15]表明，鈣的添加對細胞活力及增殖有益。鎂鈣合金中加入少量鋅可以顯著提高其力學性能，但當鋅的固溶度超過4.0%時，合金微觀結構粗糙，力學性能下降[26]。

3.2 表面改性

鎂合金表面改性的主要目的是通過構建具有適當機械性能和腐蝕性能的臨時表面，從而改善材料的腐蝕性能和生物學性能。表面改性主要有涂層、優化表面參數、離子注入等方法，其中涂層是研究熱點。

3.2.1 涂層 在鎂基合金表面添加涂層進行表面改性設計時需要考慮動態界面[33]，即在技術上需要將涂層和基體作為整體動態考慮。基體鎂參與的涂層包括陽極氧化、微弧氧化、等離子體電解氧化、磷酸鹽轉化、氟化涂層等。陽極氧化是通過在金屬表面等離子放電生成具有耐腐蝕性的氧化膜。微弧氧化是一種簡單、可控、高效的制備合金表面陶瓷膜的電化學處理法，能有效改善金屬的腐蝕性能，其表面多孔內部致密，可以調整腐蝕速率并增加細胞的黏附力[31]。等離子體電解氧化可以減少微孔和微裂紋的形成。氟化物處理也是提高合金耐腐蝕性常用的化學轉化方法之一。基體鎂不參與的涂層包括物理氣相沉積、電化學沉積、噴涂等。物理氣相沉積是鎂基金屬的常用涂層工藝，能夠形成均勻的表面涂層，可提高鎂基金屬的硬度和耐磨性，涂層與鎂基體的附著力也良好，已有效應用于臨床40年[34]。

目前，表面涂層的材料主要是生物相容性良好的磷酸鹽、碳酸鹽和可降解的有機聚合物。磷灰石（鈣磷原子比為1.5~1.67的磷酸鈣）涂層可有效增加鎂鋅合金的耐腐蝕性，減緩氫氣的初始產生速度，提高體外細胞活力[35]。磷酸鎂涂層可以顯著降低AZ31合金的降解速率，保護合金不受腐蝕，從而降低周圍環境pH，有利于細胞的增殖、遷移和擴散[36]。涂層與金屬基體熱膨脹系數不匹配可能導致涂層和基體分離，功能梯度磷酸鈣涂層可以降低分離率[4]。此外，納米技術已經成為表面處理及涂層的有力手段[37]。納米涂層致密均勻，有更大的表面積，能夠更好地誘導成骨[11]，體外實驗觀察到納米羥磷灰石培養的成骨細胞合成堿性磷酸酶和沉積含鈣礦物質的量明顯增加[38]。為了滿足植入物抗菌需求，可以在涂層中加入不同的抗菌成分，但磷酸鈣的物理吸附能力限制了其載量及釋放動力學[4]。可降解聚合物涂層的成分主要有聚乳酸-羥基乙酸共聚物、左旋聚乳酸和聚己內酯等。聚己內酯可用于載藥，此領域研究尚有限[39]，該涂層能夠使鎂鋅鈣合金的腐蝕速率顯著下降，但在聚合物層下依然能夠觀察到點腐蝕[22]。

3.2.2 優化表面參數 表面參數如粗糙度、孔隙率等對植入物生物性能尤其是促進成骨能力有顯著影響。增加微米級和納米級的表面粗糙度可以促進成骨[40]。表面粗糙度和表面化學是影響骨結合的兩大因素，研究認為粗糙度的影響更大[41]。種植體納米處理主要通過影響蛋白吸附和成骨細胞活性來增強骨整合，從而顯著提高種植體和骨的結合能力[42]。納米級石墨烯填充鎂基金屬表面空隙，可以改善腐蝕性能，石墨烯的添加還增強了材料的抗菌性能[43]。孔隙設計為細胞提供向植體內部生長的空間，增強生物相容性，但會降低機械性能。孔隙率及孔隙的形狀、大小、分布與腐蝕類型和速率相關[33]。多孔結構有利于骨組織的生長和愈合，孔隙使骨組織、血管、細胞能夠進入，并為之提供生長的表面積，同時傳遞蛋白質和基因等生物因子，從而促進新骨形成，然而多孔結構使材料表面積增加，導致鎂的降解率增快[19]。計算機輔助設計植入物表面或形態是最近新興的研究，可以通過計算機模擬設計出具有最佳機械強度和降解率的結構。

4 鎂基金屬在口腔及其他醫學領域的應用

金屬鎂的臨床應用已有150年的歷史[44]。有文獻記載，純鎂用于臨床結扎血管，被發現具有可降解性。之后鎂及其合金在血管瘤、心血管、骨科、胃腸外科等醫療領域進行過嘗試應用[45]。近年來，生物可降解金屬的生物降解機制等基礎研究也對鎂基金屬的發展起到促進作用[1]。現階段看，鎂基金屬在以下醫療領域有良好前景。

4.1 骨折內固定或骨缺損替代材料

目前，廣泛用于骨折及骨缺損的生物金屬主要是鈦及鈦合金、不銹鋼、高分子材料如聚乳酸等。金屬材料彈性模量高導致應力屏蔽，高分子材料力學性能差。鎂基金屬作為骨折固定材料能夠在骨折愈合初期提供穩定力學環境，給予生理性刺激，加速骨折愈合，防止骨質疏松及再骨折。鎂合金用于骨折固定未觀察到明顯炎癥反應，且植入物能夠促進骨痂形成，最終植入物在體內完全降解[3]。鎂基金屬植入動物體內，部分觀察到氣體產生，未見氣腔導致的骨破壞[46-47]。鎂合金植入物治療拇趾外翻未出現可觸及的氣腔，X線未見氣腔導致的骨破壞[48]。在承重需求較大的領域如骨科，對鎂的機械強度有較高要求，但顱頜面部對內固定材料的機械性能要求較低[49]，故對頜面部骨缺損者多用鎂基金屬復合材料。

4.2 牙種植及相關材料

目前，牙種植體主要以鈦及鈦合金為主，該類材料為生物惰性材料，沒有生物活性。鎂基金屬不僅具有良好的生物相容性，還具有較好的生物活性，能夠促進骨細胞黏附和鈣離子沉積，有一定促成骨作用，其自身在牙槽嵴保存及誘導骨再生方面有一定潛能。除此之外，還可以與不同的成骨材料復合，發揮其良好的物理機械性能。多孔或致密的磷酸鈣支架或可用于牙槽嵴增高術、即刻種植的牙槽嵴保存等。比格犬拔除前磨牙愈合1個月后植入磷灰石種植體，結果顯示有新骨形成，該方法可以提高牙槽嵴高度[50-51]。將磷酸鈣注射于山羊口腔種植體周圍，與未植入磷酸鈣組相比觀察到有良好的骨形成[52]。但磷酸鈣機械穩定性差，與生物可降解金屬復合可以解決這個問題[4]。鎂基金屬與磷酸鈣結合具有良好的前景。此外，種植體感染如種植體周圍炎，常導致種植體植入失敗，具有一定抗菌性能的可降解鎂合金將可能解決該問題，但其抗菌機制還需要進一步研究。

4.3 心血管支架

生物可降解鎂基心血管支架目前已經投入臨床試驗，4個月可以完全降解，達到所需的血管造影的結果[2]。鎂基金屬心血管支架非隨機前瞻性臨床研究顯示可降解鎂合金支架可以達到與傳統支架相似的效果，晚期（植入時間大于1年）血栓形成概率較常規金屬低[53]。心血管支架領域對機械強度要求較低，但需要保持一定時間的機械完整性以保證植入手術的成功[7]。Wang等[54]發現，流速越快，點腐蝕趨勢越明顯，他們認為流體剪切應力加速了整體腐蝕。現階段對鎂基心血管支架的研究集中于體內血管環境下的腐蝕機制、支架機械性能及生物性能的改良。

5 總結與展望

生物可降解性、良好的生物相容性、優越的機械性能、促進成骨等是鎂基金屬作為生物可降解醫用材料的主要優勢。頜骨內固定系統、骨缺損充填、口腔種植體系統等是可降解鎂基金屬在口腔頜面部領域的主要臨床應用方向。心血管支架、承重骨骨折固定、手術傷口縫合裝置等是其他醫療領域的臨床應用方向。目前仍然需要大量有效的體內實驗數據，進一步研究鎂基金屬的生物相容性、降解行為及降解和代謝相關機制。鎂基金屬的研究方向包括但不限于：1）鎂基金屬作為可降解生物金屬進行性能優化，主要途徑有合金化、表面改性等；2）生物可降解金屬尤其是鎂基金屬的體內降解機制、促進成骨及抗菌機制等基礎研究；3）有效體內實驗數據的收集和分析、體外實驗對體內環境的有效模擬；4）計算機的使用可節約成本，用于材料設計及篩選等。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。