達格列凈降低2 型糖尿病心血管疾病風險的研究進展

何桂香

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)正在全球范圍內流行,其主要病理生理機制為胰島素作用與分泌間反饋回路異常,致胰島素在其敏感性組織(如肝臟、肌肉和脂肪組織)中作用異常(胰島素抵抗)以及胰島β 細胞功能障礙,最終使機體血糖水平異常。在一定胰島素水平下,胰島素抵抗導致肝臟生成葡萄糖增多,肌肉和脂肪組織攝取減少；此外,β 細胞功能障礙可使胰島素釋放減少,以上因素均使機體難以維持正常的葡萄糖水平［1］。隨著學者對T2DM 流行病學及發病機制的研究深入,目前將其發病的決定因素概括為遺傳、表觀遺傳及生活方式因素三類,主要包括高齡,非白人血統,具有T2DM 家族史,社會經濟地位低,遺傳因素(如在TCF7L2 基因中攜帶風險等位基因),代謝綜合征［腰圍增加、血壓升高、血漿甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低］,超重或肥胖［體質量指數(BMI)≥25 kg/m2］,與BMI 無關的腹型或中心型肥胖,不健康飲食,吸煙,久坐的生活方式,社會心理壓力和抑郁等,其相互作用并影響,引起一系列大血管及微血管并發癥［2］。

目前T2DM 的一線治療方案主要包括生活方式干預和口服二甲雙胍,盡管其治療方案隨研究進展發生著變化,包括使用新藥及聯合療法,但總體控制并未達到預期改善。由于T2DM 患者通常存在其他風險因素,如腹型肥胖、動脈高壓和血脂異常等,因此,當前治療策略的重點應針對其所有風險因素進行多因素治療,而不局限于血糖控制［3］。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 (sodium-glucose cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑在2013 年被批準用作抗糖尿病藥,該藥通過直接和間接機制改善機體葡萄糖控制水平,且低血糖發生風險低,并對體重、血壓、血尿酸水平和炎癥反應等具有積極影響,因此對單一用藥血糖控制不佳或合并心血管風險的高危糖尿病患者,指南建議在二甲雙胍的基礎上加用SGLT-2 抑制劑。達格列凈是SGLT-2 抑制劑家族中的一員,研究表明其可降低T2DM 患者合并心血管病變發生心血管惡性事件的風險,但其作用機制及應用范疇尚未完全闡明,因此,本文將對達格列凈降低T2DM 心血管疾病風險的研究進展進行闡述。

1 T2DM 流行病學進展

1.1 T2DM 流行病學特點 現如今糖尿病的流行及其并發癥已對全球健康及經濟構成重大威脅。國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation,IDF)估計,截至2019 年,在全球每11 個成年人(20～79 歲)中,便有1 人罹患糖尿病(4.63 億人),亞洲已成為其主要發病中心,其中＞90%的糖尿病為T2DM,預計到2045 年,這一數值將增加到7 億。T2DM 及其并發癥極大地加劇了全世界人口死亡和殘疾負擔,據IDF 估計,2019 年在20～79 歲的成年人中,糖尿病導致420 萬人死亡(占全球全因死亡率的11.3%),相當于每8 秒就有1 人死于糖尿病。在中國一項基于人群的大規模調查顯示,2010 年有1.139 億成年人(占成年人口的11.6%)患有糖尿病,4.934 億成年人(占總人口的50.1%)呈糖尿病前期改變,主要包括糖耐量受損(2 h 口服葡萄糖耐量水平7.8～11.0 mmol/L)、空腹血糖受損(空腹血糖水平6.1～6.9 mmol/L),其中被提前診斷為糖尿病的不到1/3；只有1/4 的糖尿病患者接受治療,而接受治療的患者中只有39.7%的血液糖化血紅蛋白(HbA1c)水平＜7.0%［4,5］。印度、中國等亞洲國家統計數據顯示,糖尿病患者住院費用占其人均年收入的11%～75%,而這無疑間接對國家造成了經濟負擔。糖尿病流行的原因很多,包括人口老齡化、經濟發展等；全球T2DM 流行的主要驅動力是肥胖、久坐的生活方式、高能量飲食和人口老齡化。有證據表明,通過保持健康的體重,遵循健康的飲食習慣,運動＞30 min/d,避免吸煙和適量飲酒,可以預防許多T2DM 病例［2］。

1.2 T2DM 心血管風險 糖尿病的并發癥傳統分為大血管并發癥和微血管并發癥,可引起心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和腎臟等并發癥。與普通人群相比,T2DM 患者心血管并發癥風險更高［6］。一項研究提示,T2DM 的并發癥中糖尿病周圍神經病變(DPN)占29.09%、糖尿病腎病(DN)占26.04%、糖尿病性視網膜病變(DR)占24.61%、糖尿病腦血管病變占23.15%、糖尿病下肢血管病變占19.32%［7,8］。研究表明與非糖尿病患者相比,T2DM 患者CVD 的發病時間平均提前14.6 年,且病情更嚴重［9］。此外,除外年齡、吸煙等危險因素,T2DM 患者罹患CVD 的可能性是非T2DM 患者的2 倍,且與糖尿病相關的血管性疾病致死風險增加1 倍以上［10］。

T2DM 患者的致病因素也是其合并CVD 的高危因素。肥胖是T2DM 流行的主要驅動力,其主要病理生理機制為內臟脂肪細胞葡萄糖內流減少,胰島素抵抗,脂肪積聚使循環血量增加,全身循環阻力和心輸出量增加,致左、右心室肥大,全心衰竭；此外,肥胖還導致瘦素等炎性標志物水平上升,加劇血管和心肌損傷［11,12］。久坐的生活方式作為T2DM 的另一個重要危險因素,也與CVD 的發生高度相關。Weinstein 等［10］的一項研究報告稱,每周步行2～3 h 可將T2DM 發生率降低34%,而每周步行1 km 可將CVD 風險降低50%。一項研究表明,2/3 的糖尿病患者同時存在血脂異常和高血壓,長期血脂異常及高血壓引起內皮功能障礙可致動脈粥樣硬化,進一步發展為CVD［13］。此外,研究證實T2DM 患者體內炎癥標志物水平上升與CVD 和外周動脈疾病的發生具有相關性［14］。

2 達格列凈與T2DM 心血管風險的相關因素

達格列凈是一種選擇性SGLT-2 抑制劑,其作用機制為抑制近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收從而達到利尿以及增加糖尿排出的效果,從而使機體血漿容量降低,進一步減輕心臟前、后負荷,并改善心內膜下血流,使血壓和動脈粥樣硬化程度得到改善［15］。該藥目前已獲準用于飲食和運動控制不充分的T2DM 治療,既可作為其他降糖藥的附加療法,也可作為二甲雙胍禁用或不耐受的單一療法,其心血管保護機制尚未完全明確,但安全性已得到廣泛認可［16］。

Kato 等［14］對有或無心力衰竭病史的T2DM 患者的一項研究指出達格列凈可使該類患者住院率減少27%,并將因心力衰竭住院的相對風險降低36%,使心血管死亡率降低45%,提示可使用達格列凈對合并心力衰竭患者進行一級或二級預防。一項對伴或不伴動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM 患者的心血管結局試驗表明,達格列凈等SGLT-2 抑制劑類藥物可降低主要不良心血管事件(MACE)復合結局發生率、因心力衰竭住院致心血管死亡及心血管疾病風險以及腎臟疾病進展［17,18］。Nassif 等［16］在一項隨機試驗中,對263 例伴或不伴T2DM 的心力衰竭患者射血分數、腦鈉肽(BNP)等分析發現,達格列凈可減少患者與心力衰竭相關癥狀并改善其生活質量。袁德敏等［17］對90 例慢性心力衰竭合并T2DM 患者進行觀察分析發現,達格列凈控制血糖同時可明顯改善患者左室舒張功能,這也與SGLT-2 抑制劑類藥物對心腎功能保護及降低心衰患者住院風險的作用一致。

同樣,在一項對存在心肌梗死病史的T2DM 患者分析中發現,與安慰劑組相比,達格列凈可降低其MACE 風險及心血管死亡或因心力衰竭住院的綜合結局［19,20］。王廣興等［19］對140 例T2DM 合并CVD 患者進行分析發現,達格列凈可有效降低患者血清炎癥因子水平和血脂水平,對降低心血管風險有一定積極意義。在對肥胖型T2DM 患者研究發現,應用達格列凈對調節患者血壓血脂,減輕其血管病變程度,改善患者預后有明顯作用［21,22］。

為反映達格列凈的治療優勢,歐洲心臟病學會和歐洲糖尿病研究協會共同發布的最新指南建議,在患有T2DM 和心血管疾病高風險的T2DM 患者中使用SGLT-2 抑制劑,可以減少因糖尿病而住院的風險并減緩心力衰竭或糖尿病腎臟疾病的進展。

綜上所述,心血管風險可加重T2DM,依指南建議使用SGLT-2 抑制劑或胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑作為二甲雙胍的二線治療藥物,可降低發生心血管事件風險并延遲腎臟疾病進展。多項心血管結果試驗和世界研究數據表明,達格列凈安全有效,可降低失代償性心力衰竭住院率,同時改善腎臟不良事。達格列凈作為T2DM 治療性武器庫中有價值的一員,可用于治療T2DM 和多種心血管危險因素患者。