早產對大腦結構和功能連接影響的研究進展

史瑋煬 貝 斐

隨著醫療技術的發展，早產兒的生存率得到了很大提升，但早產和早產相關腦損傷可影響大腦關鍵結構和功能連接網絡，從而導致神經系統的發育障礙。使用神經系統磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術可以探查這些網絡的特征。本文就正常新生兒腦結構和功能連接的發育過程，以及早產和早產常見神經系統并發癥對結構與功能連接的影響進行綜述，以幫助我們更好地了解大腦早期發育的特性。

人腦連接組

人腦是自然界最復雜的系統之一。人腦連接組可以從3個空間尺度，即微尺度（神經元）、中間尺度（神經元集群）和大尺度（大腦腦區）進行研究。目前的研究主要通過MRI結合基于圖論的復雜網絡分析方法來理解大腦內部的工作機制［1］。彌散MRI（diffusion MRI，dMRI）通過測量組織內水分子彌散度來追蹤大腦不同區域的白質束軌跡、研究其間的物理連接方式，從而獲得大量大腦結構連接的相關信息。靜息態功能MRI（resting-state functional MRI，rs-fMRI）則通過檢測大腦皮質局部血氧水平變化分析區域性神經同步活動，以識別腦內靜息態網絡（resting-state network，RSN）［2］。

在腦網絡的圖論分析方法中，一個腦連接組可以看成2個神經單元（節點）通過神經單元間的相互作用（邊）構成的網絡。集群系數（也稱聚類系數）表示某個節點的鄰居之間互為鄰居的可能，是衡量網絡集團化程度的一個重要參數。模塊是網絡中內部連接密集但對外連接稀疏的節點集團，模塊化結構使具有不同功能的模塊可以在不干擾其他模塊的情況下相對獨立地演化發展。在網絡中有一些連接量非常高的節點，稱為富節點，彼此之間以很高的概率相連而構成“富節點區”。富節點區中的核心節點連接一個個大腦模塊，將重要腦區的功能加以整合，共同成為整個腦功能網絡的核心。在信息傳輸能力評估中，集群系數和局部效率被用來衡量網絡的局部信息傳輸能力，而最短路徑長度（2個節點間所經過的邊數最少的路徑）和全局效率則用以衡量網絡的全局傳輸能力，最短路徑長度越短，網絡局部效率越高，則網絡節點間傳遞信息的速度越快。兼具高集群系數和最短路徑長度的網絡稱為“小世界”網絡，其在信息傳遞和處理的過程中具有相對高的局部效率和全局效率［3］。

正常新生兒大腦的結構和功能已具備進行運動、感覺、接受外界刺激并反饋的能力，隨著MRI影像學技術的不斷更新，通過收集腦的結構和功能數據，研究者們對胎兒和新生兒腦結構和功能網絡連接的發育特點的認識有了很大提高，也進一步理解和認識到早產對腦結構和功能連接發育的影響。

腦結構連接和功能連接的成熟

1.腦結構連接的成熟

腦結構連接的成熟被視為大腦系統的成熟。dMRI可很好地展現大腦微結構發育的成熟過程：校正胎齡30～40周時大腦中央區各向異性分數（fractional anisotropy，FA）增加最多（提示白質發育最快），皮質區FA增加最少，表現出從中心到外圍、由后至前的大腦微結構發育成熟度的梯度變化［4］。在皮質區域，初級運動和感覺皮質的發育早于其他皮質，表現為FA在這2個區域中最早升高，提示早期的髓鞘形成。

從局部相鄰連接模式發展為更高認知功能的結構整合是腦結構連接網絡真正成熟的標志。結構連接網絡在妊娠早期即可探查到，20周齡胎兒的腦“小世界”網絡結構與校正胎齡35周的早產兒和剛出生的足月兒相當［5］。胎齡20～40周時，腦網絡發育的強度和效率總體呈上升趨勢，但20～35周較35～40周時發展速度更快，腦白質纖維的重要長程連接增多更顯著［5］。同樣，早產兒在校正胎齡30周時即可觀察到腦富節點區和腦網絡中心間的模塊化結構，從這一時期到足月，腦部發育的重點是核心區域與大腦其余部分之間的連接激增，從而提高了效率和集成能力［6］，對無腦損傷且發育正常早產兒18月齡時的研究也觀察到大腦連接的效率和聚類性增高，從而導致其“小世界”網絡結構顯著增加［7］。雖然大腦整合能力（包括局部效率和全局效率）的提高將持續至出生后、童年期乃至青春期，但毋庸置疑的是，孕中晚期是胎兒腦結構連接發育的一個重要時期，早產及圍產期不良因素暴露極有可能干擾其正常發育進程，從而導致不良結局。

2.腦功能連接的成熟

rs-fMRI研究發現新生兒期即存在于皮質、亞皮質灰質區域和小腦中的RSN，其中，包括位于初級運動、感覺皮質（軀體運動、視覺、聽覺網絡）以及連接皮質（默認網絡、額頂葉控制網絡、背側注意網絡）的網絡連接。早產兒和胎兒fMRI研究顯示，這些網絡早在胎齡26周時即可識別［8］。

RSN間的連接程度隨著網絡狀態的不同而變化。早期RSN發育是基于結構連接被有效建立，近期研究發現RSN發育也反映了組織學上的皮質發育程度。成熟較早的初級感覺和運動皮質區域的網絡在胎兒足月時發育完全，這些區域更不易發生生理和病理變異。相反，具有較高上下控制關系的RSN（默認網絡）在足月時結構和功能發育均不成熟，在出生后1年內以非線性趨勢發育成熟，并主要存在于成熟較晚的皮質區域中，這些網絡在空間和時間上的易感性更高，容易發生較大的變異。基于圖論法的新生兒rsfMRI研究也反映了上述網絡發育模式。與dMRI結果相似，利用rs-fMRI在出生時即可識別腦“小世界”網絡，而RSN在生后2年內的局部和整體效率逐漸升高。這些研究提示，早期RSNs的發育可能易受到腦損傷的影響或在生長發育的關鍵時期發生結構性破壞。

早產對腦結構連接和功能連接的影響

1.早產對腦結構連接的影響

腦網絡研究技術發現早產兒在糾正胎齡足月時存在腦結構連接的破壞，其中，皮質-亞皮質和皮質-皮質的連接均出現嚴重破壞，早產兒的集群系數、模塊化和“小世界”網絡指數也均低于足月兒。

然而早產兒腦內富節點區的連接卻未受損，提示腦白質的組織框架在孕早期即已形成。對65名校正胎齡25～45周新生兒的MRI檢查顯示，出生胎齡對大腦關鍵連接并無明顯影響，但局部連接（如丘腦、小腦、額葉上回、扣帶回和皮質-皮質短程連接）隨出生胎齡的不同而變化，并對結構性腦網絡的整體改變產生影響，研究認為這種保留關鍵連接而犧牲局部連接的現象是為了最大效率利用白質（部分因早產導致受損）的剩余儲備。對大齡兒童和成人的研究也發現了類似結果：早產兒6歲時大腦平均網絡節點富集程度和強度較正常對照組低，腦網絡組織分解形成的集群也與對照組存在差異，表明其腦網絡結構產生了變異，但典型“小世界”網絡特性、富節點區和模塊化特性始終存在。兒童進入青春期后，腦網絡效率、富節點區內部和之間的連接程度與其出生胎齡成正比，出生胎齡較大者，其大腦后內側皮質（楔前葉、楔葉和頂葉上區）局部效率也更高，表明早產對腦結構連接的影響可持續至兒童乃至成年期［9］。上述研究提示早產兒腦組織重構時優先考慮緊密連接的模塊集團結構，以保證“小世界”網絡特性、富節點區和模塊化特性，最大程度滿足大腦信息整合和關鍵傳遞區域發育的需要。此外，在51名極早產兒成年期的富節點區和模塊化研究中發現，早產兒組大腦整體連接模式的建立優先于周圍連接模式，盡管早產兒的白質資源相對不足，但其富節點區結構較對照組更加緊密。研究還使用模擬病灶技術探索早產兒腦內是否會為彌補解剖缺陷而進行結構重構，結果發現其基底節、額葉區及亞皮質區存在連接，表明極早產兒腦內結構連接的變異［10］。這些研究深化了人們對早產的認識，即早產在造成腦結構連接變異的同時仍保存關鍵連接，以盡可能維持腦網絡的整體效率，但早產所引起的結構連接差異始終存在，可持續至兒童期乃至成年期。

2.早產對腦功能連接的影響

腦結構發育和功能發育息息相關，因此腦結構尚不成熟的早產兒發生功能連接發育障礙的風險更高，且在發育的各個階段均可出現功能異常。越來越多的研究關注早產對RSN發育的影響。早期研究報道極早產兒與足月兒在校正胎齡足月時的RSN結構類似，但定量研究顯示大腦基礎活動度存在差異［11］。早產可引起與RSN相關的腦網絡容量和復雜度下降，這與結構連接研究得出的結論一致。與足月兒相比，早產兒在校正胎齡足月時的RSN整合、分離和模塊化程度更低，杏仁-丘腦網絡、默認網絡和注意網絡的功能連接更低。Gozdas等［12］對51名健康足月兒和24名無明顯腦損傷的極早產兒（出生胎齡≤31周）在校正胎齡足月時用rs-fMRI數據進行功能連接和圖論分析，結果顯示，早產兒組的運動、認知、語言和執行功能相關區域的功能連接、富節點系數和配合性均降低。這進一步證實了即使在沒有解剖學損傷的情況下，極早產兒大腦中負責運動、語言和執行功能的關鍵網絡于出生后不久就已出現功能連接缺陷。

早產兒腦網絡的功能破壞可延續至兒童期、青少年期乃至成年早期。學齡期早產兒腦顯示其左側枕顳皮質功能連接仍明顯低于正常足月兒，這一區域作為視覺詞形加工區可能影響到兒童的總智商和語言智商。此外，早產兒杏仁核不同區域的功能連接變異可以預測2歲時內化（過度自我抑制的焦慮、抑郁等問題）癥狀的發生：右側前皮質的功能連接變異與抑郁癥狀，背側扣帶回與廣泛性焦慮癥狀，內側前額葉皮質與行為抑制癥狀均呈正相關［13］。

對早產兒特定大腦關鍵區域的結構和功能連接的異常發育進行分析，并與遠期癥狀與評估結果相聯系，為影像學技術應用于早產兒遠期結局預測提供了數據基礎與新的思路。

圍產期腦損傷對早產兒腦結構和功能連接的影響

早產兒因諸多不良因素暴露易發生腦損傷，而圍產期腦損傷可進一步加劇早產兒大腦結構和功能連接發育的異常。

1. 腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）

PVL是早產兒白質損傷最嚴重的類型，其典型的遠期神經系統障礙包括腦癱和認知功能障礙等。dMRI顯示PVL早產兒皮質脊髓束、小腦上腳和小腦中腳等運動纖維的FA均降低，且與嚴重程度相關，FA＜0.5可以對重度PVL進行有效預測，通過早期檢測并干預重度PVL患兒可能幫助減緩其運動功能障礙［14］。PVL兒童的頂枕區腦連接更易受到腦損傷的影響。與健康早產兒相比，PVL合并腦癱早產兒在兒童期的腦網絡特征表現為額葉-紋狀體、額葉-邊緣系統通路的結構重構，相應頂枕區節點效率降低，“小世界”網絡的短程連接趨向減少，頂枕區的長程連接較額葉、顳葉和亞皮質區域的更少、更不聚集。

在大腦功能連接方面，中、重度腦白質損傷早產兒的執行控制網絡和額頂葉網絡等重要認知和注意網絡的功能連接顯著降低。Cai等［15］對22名校正胎齡32～39周、常規MRI發現的點狀腦室周圍白質損傷灶≤10個的早產兒進行研究，發現腦損傷早產兒組與無腦損傷對照組比較，其丘腦和凸顯網絡之間存在明顯功能連接變異。在彌漫性白質損傷早產兒童的隊列研究中也得到了類似的結果，損傷組的執行控制網絡和額頂葉網絡連接明顯低于健康對照組［16］。

PVL對早產兒腦結構和功能連接的影響將持續到成人期。2項有關PVL導致早產兒、青年和成人痙攣性雙癱的研究顯示，運動網絡連接異常與運動障礙嚴重程度相關。與正常兒童相比，PVL致痙攣性雙癱早產兒童的運動網絡效率和結構-功能耦合更低，在感覺刺激下的皮質活動度也更低。

2. 腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）

IVH是早產兒腦損傷的第二大類型，許多研究均顯示合并IVH早產兒腦內結構和功能連接出現異常。與健康早產兒相比，IVH早產兒扣帶回FA降低，并與1歲時認知評估呈正相關［17］。IVH早產兒大腦全局效率的下降提示IVH可造成大腦網絡結構的復雜性降低，同時也體現了早期腦損傷對大腦信息整合能力的重要影響。Arichi等［18］使用三維腦白質纖維束示蹤成像技術、任務態fMRI和rs-fMRI對校正胎齡足月時的單側腦室周圍出血性梗死早產兒進行大腦結構和功能連接研究，發現兩側皮質脊髓束顯著不對稱，受損側呈現彌漫性異常信號，損傷灶處的局部運動和輔助運動皮質連接降低，但大腦半球間的感覺-運動RSN功能連接在很大程度上被保存下來。輕度（Ⅰ-Ⅱ度）IVH對早產兒大腦結構和功能連接的影響有所不同，Ⅰ度IVH早產兒在校正胎齡足月時的大腦局部效率升高，但全局效率降低，這提示輕度IVH在破壞全腦信息整合能力的同時代償性加速了大腦局部信息的傳遞［19］。而隨著年齡增長，輕度IVH對早產兒大腦連接的影響更微弱，Tymofiyeva等［20］證實早產兒青少年時期的大腦結構連接降低與輕度IVH無相關性，從腦結構連接角度很好地解釋了輕度IVH早產兒極少出現神經系統后遺癥的原因。

總結與展望

總之，胎兒期和生后早期腦網絡發育最主要的特征是從構建局部、鄰近區域的連接模式到形成能夠支持高級認知功能的完整結構轉變。早期發育所形成的結構和功能網絡極易受到早產及圍產期腦損傷的影響。利用不斷更新的影像學技術分析早產兒腦結構和功能連接數據具有極大的研究潛力，通過這些研究將幫助人們深入并細化了解早產兒出生后腦發育軌跡及其與足月健康新生兒之間的差異，并對隨之而來的神經系統發育不良結局作出更為有效的預測和及時干預。