急性腦梗死缺血半暗帶臨床評估和治療中國專家共識☆

中國醫師協會神經內科醫師分會腦血管病學組

腦梗死急性期以血管再通為核心的各種治療措施，主要是挽救梗死灶周圍因缺血性損傷而發生功能異常、但尚未死亡的神經細胞，使其恢復正常并促進神經功能恢復。梗死灶周圍這種仍有救治機會的神經組織，一般被認為屬于“缺血半暗帶（ischemic penumbra）”。缺血半暗帶已成為急性腦梗死的關注焦點，其臨床評估和治療受到血管神經病學和相關學科醫生的高度重視。然而，目前國內外對急性腦梗死缺血半暗帶的臨床評估和判定標準并不一致，治療亦未形成共識。在中國醫師協會神經內科醫師分會領導下，由腦血管病專委會（學組）組織我國相關領域專家，經全面復習國內外文獻，反復討論后撰寫成以下共識，供國內同行在臨床實踐中評估和治療急性腦梗死缺血半暗帶時參考。本共識推薦意見的推薦強度和證據評定參考《中國腦血管病指南制定方法及應用》的標準[1]。

1 缺血半暗帶的概念及其演變

目前認為，缺血半暗帶是指與腦梗死核心相同血管供血區內梗死灶周圍的血流低灌注區，該區域神經細胞因缺血發生生理生化異常并導致功能障礙，但尚未死亡，及時改善低灌注可恢復正常，否則可惡化進展為梗死灶而加重腦損害[2-3]。經過長達半個世紀的動物實驗和臨床研究，尤其隨著近年神經影像學技術的快速發展，判定具有臨床意義的缺血半暗帶已經成為可能，缺血半暗帶的概念也逐步趨于一致。

早在上世紀70年代，在狒狒大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）腦缺血模型中，研究者通過評估腦電活動和不同腦血流量（cerebral blood flow，CBF）降低的閾值之間的關系，發現當 CBF 由正常的 40～50 mL/（min·100 g）減少并維持在 20 mL/（min·100 g）以上時，腦電活動保持正常；進一步減少至 6 mL/（min·100 g）以下時，即出現不可逆腦損害；而當CBF減少至6～20 mL/（min·100 g）時，腦電活動雖受損，但隨CBF改善后可以完全恢復[4-5]。基于這種雖有CBF減少和腦電活動異常，但改善血流仍可恢復正常的現象，ASTRUP等[6]在1981年提出了“缺血半暗帶”的組織學概念，認為缺血腦組織并非都發生不可逆性損害，部分腦組織血流灌注雖低于維持正常腦功能閾值，但高于引起腦結構損害閾值時，可以恢復正常。進一步在清醒猴MCAO模型中，發現CBF由正常的 50 mL/（min·100 g） 減少并維持在23 mL/（min·100 g）以上時，出現的肢體癱瘓可因血流灌注改善而恢復正常，也不發生腦梗死；當MCAO 持續 2～3h，且 CBF 低于 10～12mL/（min·100g），或者永久性 MCAO，且 CBF低于 17～18 mL/（min·100 g）時，均會出現不可逆轉的肢體癱瘓，并發生閉塞大腦中動脈供血區腦梗死，提示腦功能或結構受損，不僅取決于CBF減少值，也與血流低灌注持續時間有關[7]。同年，利用15O2示蹤正電子發射斷層掃描（positron emission tomography,PET）技術，在一側頸內動脈閉塞患者中發現，部分腦組織CBF和腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）降低，而氧攝取分數增高，通過搭橋手術恢復CBF后，該部分腦組織可恢復正常。由此，臨床上也提出了與實驗研究發現的缺血半暗帶對等的“低血流灌注（misery-perfusion）”概念[8]。隨后，基于PET技術的眾多臨床研究發現，部分患者缺血半暗帶在腦梗死發生后16～24 h內仍可存在，梗死核心和缺血半暗帶大小與急性期神經功能缺失直接相關，如果缺血半暗帶不進展為梗死灶，則預示神經功能恢復良好。因而提出以延長缺血半暗帶存活時間，盡量挽救缺血腦組織的臨床治療策略[9-11]。

根據傳統的缺血性損傷定義，可將CBF降低分為缺血半暗帶閾值和梗死閾值，相應地將腦組織分為正常供血和缺血腦組織，后者又可分為未發生功能障礙的輕度缺血、以及有功能障礙的缺血半暗帶和梗死灶共三個區域，其中只有缺血半暗帶才是既可進展為梗死灶、又有挽救價值的區域[12]。然而，實際上在梗死核心以外CBF接近正常的輕度缺血區域，或者未發生梗死的持久低灌注區域，神經細胞依然會出現蛋白甚至三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成障礙[13]。通常導致腦梗死的動脈血氧分壓降低閾值較為恒定，而CBF降低閾值則受到組織需氧量影響，波動較大。在一項狒狒MCAO研究中發現，動脈血氧分壓與CBF初始同步降低，但當動脈血氧分壓降低至正常水平30%[相應 CBF 為 30 mL/（min·100 g）] 以下時，由于組織氧攝取率減少，動脈血氧分壓較CBF降低速率更為緩慢[14]。因此，僅通過CBF絕對閾值來判定缺血半暗帶并不完全可靠，還需同時考慮CMRO2等因素。有研究認為，通過蛋白合成和ATP生成之間的“不匹配”（mismatch），可將缺血區分為三種狀態：蛋白合成和ATP生成均不受影響的正常或輕度缺血組織、蛋白合成受抑制但ATP生成不受影響的缺血半暗帶，以及蛋白合成和ATP生成均減少的梗死核心[15]，這樣就無需比較CBF降低閾值及其持續時間，以準確判定缺血程度不同的腦組織。但由于觀察方法和條件所限，將該方法定義的缺血半暗帶應用于臨床尚需時日。

2 缺血半暗帶病理生理改變與臨床意義

缺血半暗帶內存在一系列動態變化的缺血缺氧級聯反應[16]。一方面，CBF降低后數分鐘至數小時，細胞去極化、氧自由基損害、興奮性氨基酸毒性和組織酸化即可發生，并可持續數天之久，導致細胞蛋白合成抑制；若CBF未得到有效改善，缺血誘導的炎性反應進一步引起細胞ATP合成障礙而致神經元死亡，缺血半暗帶則轉化為梗死灶[17-18]。另一方面，局部缺氧誘導因子-1、促紅細胞生成素、轉化生長因子和干擾素調節因子等內源性蛋白表達增加，可減輕缺血性損害，并延緩缺血半暗帶惡化為梗死灶[19-20]。在針對上述病理生理過程，以逆轉缺血半暗帶為目標的臨床研究中，發病早期以恢復血流灌注為主的靜脈溶栓或血管內取栓治療，均取得顯著療效。但通過增加氧供或減少氧耗、以延長缺血半暗帶存活時間為目標的治療策略并未獲益。兩項小樣本臨床研究觀察高流量氧療對發病12 h內伴腦灌注-彌散“不匹配”的腦梗死療效，并未發現24 h至3個月的梗死灶體積和神經功能缺失與對照組有統計學差異[21-22]。控制性低溫可降低缺血半暗帶內神經細胞興奮性和能量需求。但一項對全身低溫或血管內低溫治療腦梗死的薈萃分析，納入9項臨床研究，未發現能減小梗死灶體積和改善神經功能缺失，且寒戰和肺部感染等并發癥限制了其應用[23]。另一項旨在觀察控制性低溫治療發病6 h內腦梗死的隨機雙盲臨床研究，也因入組緩慢而提前終止[24]。

3 缺血半暗帶的臨床預測與影響因素

目前尚缺乏單純憑臨床癥狀或體征變化預判缺血半暗帶的確切依據，但腦梗死后急性期神經功能缺失程度和發病時間可能有一定預測價值。對頸內動脈供血區急性腦梗死，表現為輕型卒中（national institute of health stroke scale，NIHSS ≤3），但發病早期NIHSS較基線增加≥2分或≥4分者[25-27]；發病 6 h內存在臨床/影像“不匹配”現象，即神經功能缺失嚴重而影像學顯示的梗死灶較小[28]；臨床表現為分水嶺梗死，但發病早期NIHSS較基線增加≥2分或≥4分者[27]，均應警惕缺血半暗帶的存在。對于急性椎-基底動脈閉塞，有小樣本研究認為，格拉斯哥昏迷評分<8分，但彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示病灶沒有累及腦橋被蓋、中腦及丘腦，提示可能存在缺血半暗帶[29-30]。然而，椎-基底動脈供血區腦梗死神經功能缺失程度與梗死灶大小常常 “不匹配”，增加了缺血半暗帶臨床識別難度。另外，值得注意的是，早期卒中進展不一定就是缺血半暗帶惡化為梗死灶所致，還需排除腦水腫、顱內壓升高、繼發性癲癇、梗死灶出血性轉化及系統性疾病等因素的影響[25]。

影響缺血半暗帶動態變化有以下因素。①缺血持續時間：雖然缺血半暗帶可在腦梗死發生后24 h內存在，但目前公認的靜脈溶栓挽救缺血半暗帶獲益時間為發病4.5 h以內[31]，超過4.5 h，需行影像學評估缺血半暗帶大小以決定血管再通治療是否獲益[32]。②側支循環代償能力：梗死灶大小不僅受閉塞血管影響，腦側支循環也是決定最終梗死灶和缺血半暗帶體積的重要因素[33-34]。良好的側支循環有助于挽救缺血半暗帶，阻止腦梗死灶擴大。研究證實，急性腦梗死無論是否接受血管再通治療，存在良好側支循環時，缺血半暗帶轉化為梗死灶更慢，并且梗死核心體積更小[33-35]。③腦血管病危險因素：高齡[36]、血壓波動大[37-38]、高血糖[39]和高血脂[40-41]等可損害側支循環，加速缺血半暗帶轉化為梗死灶。④伴發疾病和卒中并發癥：腦梗死伴發臟器功能不全、嚴重感染、電解質紊亂、消化道出血、高熱、繼發性癲癇或梗死灶出血性轉化等[25]，可影響腦組織血氧代謝，加重腦損害，加速缺血半暗帶轉化為梗死灶[25,42]。⑤神經保護干預：主要通過改善缺血半暗帶氧供[43]、改善側支循環[44]、降低組織代謝[45]、抑制細胞缺氧去極化[46]和降低炎癥反應[17-18]等，以達到“凍停”缺血半暗帶，減緩其轉化為梗死灶的目的。

推薦意見：

①大動脈閉塞性腦梗死急性期，神經功能缺失較輕，但出現早期神經功能惡化時或神經功能缺失較重但影像學梗死灶較小，預示缺血半暗帶可能存在，應加強臨床識別（III級推薦，C級證據）。

②缺血持續時間、腦側支循環、腦血管病危險因素、伴發疾病和卒中并發癥等因素影響缺血半暗帶的動態改變，應引起重視并積極干預（II級推薦，C級證據）。

4 缺血半暗帶的臨床影像學評估

目前認為，PET是評估缺血半暗帶的金標準影像學技術，但其設備普及率低，成像成本較高，檢查耗時長，在急診狀態下可操作性差，并不能滿足快速精準評估缺血半暗帶的臨床需求。現今常用計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術顯示的各種影像學“不匹配”，雖然與PET金標準定義的組織學缺血半暗帶不完全等同，但是影像學技術的快速發展已使二者吻合度越來越高，且CT和MRI檢查簡單易行，普及率高。因此，在臨床實踐中常采用影像學“不匹配”或者臨床癥狀與影像學“不匹配”，來代替組織學定義的缺血半暗帶，并計算缺血半暗帶與梗死核心體積比值，進行再灌注治療前的風險評估和臨床預后預測。同時，后處理軟件和人工智能后處理系統的不斷完善，也使梗死核心和缺血半暗帶評估從定性逐漸發展為快速精準定量模式。

4.1 基于影像學“不匹配”的評價方法

4.1.1 CT模式 腦梗死發生數小時后，CT平掃上可出現豆狀核模糊征、島帶征或腦實質低密度征等組織密度改變，這些早期征象常提示為不可逆梗死核心。Alberta卒中項目早期 CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）[47]是一種基于CT平掃量化早期腦梗死征象的方法。ASPECTS 10分代表大腦中動脈供血區無梗死灶，一般提示患者發生大血管閉塞可能性較小，不必進行血管再通治療，但也可能發病超早期CT尚未顯示梗死灶；ASPECTS 7～9分提示發生大血管閉塞可能性大，并可能存在缺血半暗帶，血管再通治療后出血風險較低，適合血管再通治療；ASPECTS＜7分提示梗死范圍較大，其中0分則表示大腦中動脈供血區完全梗死，此時血管再通治療導致顱內出血風險高，不適合采用。ASPECTS已被國內外卒中指南廣泛推薦，用于篩選腦梗死急性期可能存在缺血半暗帶且適合血管再通治療的患者。但應注意由于超早期梗死灶在平掃CT上顯示率較低，影響了該評分的敏感性。

多模式CT包括 CT平掃、CT灌注成像（CT perfusion，CTP）和 CT 血管成像（CT angiography，CTA），其中CTP通過評價腦血流動力學改變，能準確反映腦組織血管化程度和血流灌注情況，可同時提供多個腦灌注參數圖，包括CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）、殘余功能達峰時間（time to maximum of the residual function，Tmax）等，成為急性腦梗死多模式CT檢查方案的重要組成部分。評估缺血半暗帶多基于CTP參數圖，主觀評價梗死核心區與異常灌注區之間的“不匹配”，以及計算缺血半暗帶與梗死核心體積比值的方法，或者設定閾值進行定量計算，進行再灌注治療前風險評估和臨床預后判定[48-49]。CBF/CBV“不匹配”是目前急診狀態下，快速評價缺血半暗帶最簡單實用的方法。很多灌注后處理軟件都增加了Tmax參數，作為定量評價低灌注區和梗死核心的敏感時間參數，通常將Tmax＞6 s或相對 MTT（relative MTT，rMTT）值＞145%作為缺血半暗帶的外界閾值，相對CBF（relative CBF，rCBF）值＜30%為梗死核心。多個血管內治療臨床試驗證實，rCBF＜30%是最終梗死體積和患者預后的較強預測因素，而定量評價中以Tmax＞6 s與rCBF＜30% “不匹配”應用更多[50-52]。對于時間窗外或發病時間不明的患者，經過上述臨床和影像學篩選，仍能從血管再通治療中獲益。

4.1.2 MRI模式 MR灌注加權成像 （perfusionweighted imaging，PWI）/DWI“不匹配”和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）/DWI“不匹配”等方法，可高效完成對缺血半暗帶的臨床評估。由于DWI高信號結合表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上低信號范圍與最終梗死灶的一致性更高，因此在MR模式中，通常以DWI上高信號作為梗死核心，使用CBF/DWI“不匹配”來定性評估缺血半暗帶。MR上缺血半暗帶的定量評價方法與CT模式類似，以Tmax＞6 s或 rMTT＞145%作為缺血半暗帶的外界閾值，rCBF＜30%作為梗死核心。有研究發現用ADC值＜620×10-6mm2/s定義梗死核心，也具有較高的敏感性和特異性，該閾值在人工智能分析軟件中能實現對梗死核心的自動分割[53]。與常規PWI相比，動脈自旋標記（arterial spin labeling,ASL）技術是一種不需使用釓劑的腦灌注成像技術，但ASL僅能提供 CBF單一參數，在急性期評估梗死核心的準確性不如CBV和DWI。在急性腦梗死患者，ASL上顯示的CBF低灌注區與 PWI、CTP低灌注區域有很好的一致性[54]，ASL上CBF＜對側40%與DWI的 “不匹配”，相當于PWI上Tmax＞6 s與 DWI的“不匹配”[55]，但該閾值有待大樣本研究進一步證實。

FLAIR/DWI“不匹配”是指DWI呈高信號，而FLAIR上相應區域信號改變不明顯。嚴格來說，這不屬于缺血半暗帶的影像學評價方法，但目前許多研究利用FLAIR/DWI“不匹配”來推測卒中發病時間，指導醒后卒中和不明發病時間的患者進行溶栓治療[56-59]。研究表明，不明發病時間的急性腦梗死也可能存在可挽救的缺血半暗帶，FLAIR/DWI“不匹配”作為一種間接評價缺血半暗帶的方法，可有效識別起病4.5 h內的患者，陽性率達87%，有助于篩選醒后卒中或發病時間不明的患者，實施安全有效的靜脈溶栓治療[60-61]。

4.2 基于臨床癥狀與影像學“不匹配”的評價方法不具備多模式影像評估條件時，可通過常規CT/MRI影像學上的梗死核心和臨床癥狀 “不匹配”，來初步間接反映缺血半暗帶存在，但是閾值的界定仍需進一步驗證。急性腦梗死患者臨床癥狀的嚴重程度一般用NIHSS來評估，常規CT/MRI顯示的梗死核心可以用ASPECTS或者DWI來判定，當患者存在嚴重神經功能缺失（NIHSS評分較高），但影像學檢查顯示梗死核心較小時，提示存在較大范圍缺血半暗帶。NIHSS≥6分而ASPECTS≥6分，或NIHSS≥8分而DWI高信號體積≤25 mL[28]的患者，提示存在缺血半暗帶，在時間窗內可考慮行血管內取栓治療，而不必要再進行灌注成像等其他影像學評估[62]。

4.3 人工智能輔助評估缺血半暗帶人工智能輔助分 析 軟件（RAPID、MIstar、eStroke 和 F-Stroke等）可協助臨床醫師快速閱讀影像并精準識別急性大動脈閉塞，早期準確計算梗死核心和缺血半暗帶體積，與傳統CBF/CBV和CBF/DWI“不匹配”的判斷模式相比，其優勢在于快速、全自動和定量判定，彌補了主觀判斷的缺陷。RAPID等已被廣泛應用于EXTEND-IA、DAWN和DEFUSE-3等隨機對照研究中[50,52,63-65]。EXTEND-IA研究在時間窗基礎上，經過多模影像學評估將低灌注體積/梗死核心 “不匹配”比例＞1.2或“不匹配”體積＞10 mL及梗死核心體積＜70 mL的患者納入研究，血管內取栓治療組3個月后良好預后比例為71%[65]。DAWN試驗篩選發病超過6 h的急性腦梗死患者進行取栓治療，對不同年齡和神經缺失程度，要求的梗死核心體積不同，但均不超過51 mL[52]。DEFUSE-3研究是DAWN試驗的擴展，利用PWI/DWI“不匹配”將血管內取栓治療的入選標準定為低灌注體積/梗死核心＞1.8，且梗死核心≤70 mL、缺血半暗帶體積≥15 mL，觀察超出治療時間窗（發病時間6～16 h）腦梗死患者進行血管內治療的有效性和安全性，結果顯示血管內取栓治療組預后良好比例為45%，而對照組僅為17%[50]。然而，人工智能輔助分析軟件在我國卒中中心尚未廣泛普及。

4.4 側支循環評估急性腦梗死后缺血半暗帶與側支循環密切相關。影像學在急性腦梗死責任血管及側支循環的評價中具有重要作用，多種腦血管成像技術可直接顯示責任血管、初級及部分次級側支循環[34]。目前多采用顱內動脈閉塞遠端逆向血流充盈度、CT平掃的ASPECT評分、灌注成像Tmax及CBV變化等來間接評估軟腦膜等側支循環情況。此外，CTA和MR血管成像（MR angiography，MRA）可以實現血管的直接觀察，而MRI的ASL技術通過采用不同標記后延遲時間掃描來間接評估側支循環。數字減影腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA） 可為側支循環評估提供更多信息，但單一血管造影不能全面反映側支循環狀況，臨床應用也受到一定限制。側支循環代償能力是最終決定梗死灶和缺血半暗帶體積的重要因素[33-34]。但目前對側支循環仍缺乏統一的評估體系，各種評估手段的準確性仍需進一步驗證。

推薦意見：

①對于發病4.5 h內擬行靜脈溶栓的患者，應盡快行CT平掃排除出血，不推薦行多模影像學檢查評估缺血半暗帶而延誤靜脈溶栓時間（I級推薦，A級證據）。

②對于發病時間不明或距最后正常時間大于4.5 h的患者，可考慮使用MRI檢查，以FLAIR/DWI“不匹配”來評估缺血半暗帶，篩選靜脈溶栓可能獲益的患者（II級推薦，B級證據）。

③對于發病6 h內擬行血管內取栓治療的患者，應進行CTA或MRA檢查明確血管情況（I級推薦，A級證據）；根據臨床癥狀、CT平掃和CTA（或MRI和MRA）結果，當 NIHSS≥6分而ASPECTS≥6分時，或NIHSS≥8分而DWI高信號體積≤25 mL者，可考慮血管內取栓，不必進一步進行灌注成像等其他影像學評估缺血半暗帶 （I級推薦，B級證據）。

④對于發病時間在6～16 h的患者，應采用CT模式中CBF／CBV“不匹配”定性評價缺血半暗帶；或參照DAWN或DEFUSE-3研究標準：以Tmax＞6 s和rCBF＜30%定量評價缺血半暗帶，以低灌注體積/梗死核心＞1.8，且梗死核心≤70 mL、缺血半暗帶體積≥15 mL篩選適合取栓的患者（I級推薦，A級證據）。

⑤對于發病時間在16～24 h或發病時間不明的患者，應采用CT模式中CBF／CBV “不匹配”定性評價缺血半暗帶，可參照DAWN研究標準篩選適合取栓的患者（Ⅱ級推薦，B級證據）。

⑥人工智能輔助分析軟件有助于快速、全自動定量評估梗死核心和缺血半暗帶體積（Ⅱ級推薦，B級證據）。

⑦側支循環的評估有助于判定缺血半暗帶的轉歸（Ⅱ級推薦，B級證據）。

5 缺血半暗帶的治療

溶栓或取栓等血管再通治療是挽救缺血半暗帶的主要手段。同時，還需要積極控制高血糖、高體溫、高血壓或低血壓等有害因素，以及治療肺部感染、尿路感染和心功能不全等伴發疾病，采取包括改善側支循環等在內的多種措施，延長缺血半暗帶存在時間，為逆轉缺血半暗帶創造條件。

5.1 血管再通治療

5.1.1 靜脈溶栓治療 發病時間在4.5 h內的急性腦梗死，阿替普酶靜脈溶栓可顯著改善功能預后，無關年齡及卒中嚴重程度，且治療時間越早，獲益越大[31]。發病時間超過4.5 h或發病時間不明者，采用影像學上缺血灌注/梗死核心“不匹配”篩選可從靜脈溶栓中獲益的患者。DEFUSE研究篩選PWI/DWI“不匹配”患者行溶栓治療，結果顯示早期再灌注與良好臨床結局有關[32]。PRE-FLAIR研究基于FLAIR/DWI“不匹配”評估發病時間不明的腦梗死，發現DWI高信號而FLAIR未顯影的發病時間更有可能在4.5 h以內[66]。EXTEND研究以PWI/DWI和CBF/CBV“不匹配”指導發病4.5～9 h的溶栓治療，結果顯示盡管癥狀性顱內出血風險有所增加，但90 d時功能預后仍有獲益[67]。WAKE-UP、EXTEND、ECASS 4-EXTEND 和 EPITHET等研究的薈萃分析表明，超過4.5 h或發病時間不明的醒后卒中，以FLAIR/DWI或CBF/CBV“不匹配”指導的靜脈溶栓治療仍可能獲益[61,68-69]。

5.1.2 血管內取栓治療 MR CLEAN[70]、ESCAPE[71]、REVASCAT[72]、SWIFT-PRIME[73]、EXTEND-IA[65]等多項研究相繼發現，發病6 h內大血管閉塞并經ASPECTS評分或腦灌注成像證實存在缺血半暗帶的前循環急性腦梗死，血管內取栓治療優于標準治療。發病時間超過6 h的血管內取栓治療，也在兩項研究中得出優于標準治療的結果：DAWN研究納入發病6～24 h前循環大血管閉塞的卒中患者，以NIHSS和梗死體積 “不匹配”作為篩選條件，發現取栓治療功能預后更好且梗死灶體積更小[52]；DEFUSE-3納入發病6～16 h前循環大血管閉塞的患者，以RAPID軟件定量評估低灌注區域和梗死核心體積，發現取栓治療24 h再灌注大于90%的比例以及功能預后均較優[50]。

5.2 改善側支循環

5.2.1 藥物治療 人尿激肽原酶（尤瑞克林）是從人尿中提取的激肽原酶，可在一定條件下將激肽原轉化為血管舒張素與激肽，選擇性擴張缺氧和缺血區域的微血管，促進血管內皮功能和抗氧化等作用[74-75]。基礎和臨床研究均顯示，尤瑞克林可以減少腦梗死灶體積、改善缺血腦組織血流灌注，其機制可能與側支循環開放有關[76-80]。一項納入24個隨機雙盲對照研究、共2433例患者的薈萃分析顯示，尤瑞克林可降低腦梗死患者病死率和殘疾率、改善患者神經功能缺失，且安全性較好[81]。

此外，人工合成的左旋芹菜甲素的消旋體-丁苯酞，具有促進血管新生和側支循環開放、抑制氧化應激、維持血腦屏障完整性、增加缺血區軟腦膜微動脈血流速度及腦微血管密度、改善缺血區腦血流灌注等作用[82-84]。一項納入21個臨床研究、共2123例患者的薈萃分析顯示，丁苯酞可以改善缺血性卒中急性期神經功能缺失，且安全性好[85]。

他汀類藥物治療是腦梗死后側支循環開放的獨立影響因素，卒中發作前就使用他汀類藥物的患者，血管側支的開放程度較非他汀治療組高[86-87]。在SPARCL研究中，強化他汀類藥物治療顯著降低急性缺血性腦卒中復發率并改善臨床預后[88-89]。白蛋白對低血壓所致腦血流灌注降低具有一定作用，有臨床研究顯示在急性期使用白蛋白具有神經保護作用，可改善功能預后[90-91]。

5.2.2 血壓調控 約70%缺血性腦卒中在急性期存在血壓升高[92]，過高的血壓可能導致過度灌注和顱內壓急劇升高，加劇缺血再灌注損傷，但早期是否降壓以及如何降壓尚缺乏可靠證據。去除緊張、焦慮和疼痛等影響后，若血壓持續高于220 mmHg/110 mmHg可予以降壓治療，準備接受溶栓、取栓或橋接治療時，血壓應控制在180 mmHg/100 mmHg以下，并根據血管開通情況控制血壓以防過度灌注[93]。腦梗死急性期低血壓雖然較少見，但可能引起腦灌注不足，影響側支循環開放和缺血半暗帶存在時間，尤其在接受血管開通后過低的血壓可能導致開通無效。有研究表明對具有顱內或顱外血管狹窄的患者升高系統血壓是相對安全的，且能有效改善預后[94-96]。因此，適當升高系統血壓有助于保護缺血半暗帶，但須注意有引起惡性高血壓和加重心臟負荷的風險。多數研究的血壓控制目標是維持收縮壓高于160 mmHg或平均動脈壓升高10%～20%[97-98]，接受血管內取栓治療后如血壓低于100 mmHg/60 mmHg可考慮擴容或升壓治療[99]，但不宜高于180 mmHg/100 mmHg，準確的干預時機和目標值仍有待研究。

5.3 抗血小板及抗凝治療缺血誘導的炎性反應對缺血半暗帶組織轉歸不利，抗血小板及抗凝治療除直接抗栓外，尚具有一定的抗炎作用。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物可減弱血小板與白細胞的相互作用，調節免疫應答[100]；新型口服抗凝藥中，達比加群酯可抑制凝血酶介導的促炎效應[101-102]，利伐沙班可阻斷內皮細胞-白細胞、白細胞-血小板間的相互作用[103-104]，抑制炎性因子生成，這些作用均可能增加缺血區腦血流灌注[105]，但目前尚無證據表明此類藥物對缺血半暗帶起直接作用。臨床上可根據患者病因分型，適時啟動抗血小板或抗凝治療。

5.4 神經保護劑作用于缺血后病理損傷機制的神經保護劑，理論上可阻斷腦缺血級聯反應、延長缺血半暗帶存活時間[106]，但既往對于神經保護劑的臨床研究結論并不一致，且缺乏涉及改善缺血半暗帶本身的評估。新近國內一項大樣本多中心臨床研究發現，多靶點神經保護作用的依達拉奉右莰醇可改善腦卒中患者的神經功能結局[107]，可能與其清除自由基和抑制炎性反應等作用有關。

推薦意見：

①對于發病時間在4.5 h內的急性腦梗死，推薦靜脈溶栓或必要時橋接血管內取栓治療（I級推薦，A級證據）；發病時間超過4.5 h或發病時間不明者，經多模式影像評估存在“不匹配”，可行靜脈溶栓治療（II級推薦，B級證據）。

②對于發病6 h內的急性前循環大血管閉塞性腦梗死，若有適應癥且無手術禁忌應盡快行血管內取栓治療（I級推薦，A級證據）；對于發病超過 6 h[6～16 h（I級推薦，A 級證據）、16～24 h（II級推薦，B級證據）]或發病時間不明（II級推薦，B級證據）的前循環大血管閉塞，經嚴格臨床及影像評估存在缺血半暗帶者，可行血管內取栓治療。

③對超過溶栓或血管內取栓時間窗或無條件行血管再通治療的患者，可早期個體化使用尤瑞克林或丁苯酞等藥物促進側支循環開放，以挽救缺血半暗帶（II級推薦，B級證據）。

④合理管理血壓、適時行抗血小板或抗凝治療有助于改善缺血半暗帶的血流灌注（I級推薦，A級證據）。

⑤積極控制高血糖和高體溫等有害因素以及腦梗死急性期各種并發癥，有利于保護缺血半暗帶（II級推薦，B級證據）。

⑥ 神經保護劑對缺血半暗帶的作用尚不明確。依達拉奉右莰醇通過多靶點阻斷腦缺血級聯反應，對缺血半暗帶的保護作用值得進一步臨床探索（II級推薦，B級證據）。

6 展望

缺血半暗帶與神經功能缺失加重和恢復密切相關，如果沒有及時恢復血流，可出現不可逆損害而使梗死核心擴大，因此，急性腦梗死治療的主要目的在于挽救缺血半暗帶，其治療重點則在于早期開通閉塞血管、保護和開放側支循環和保護缺血神經組織等。為此，需要準確識別缺血半暗帶，判斷梗死核心擴大的風險，盡管PET顯示的CMRO2和CBF之間的差異仍為評估缺血半暗帶的金標準，但臨床難以急診使用和推廣，而基于CT或MRI等影像學技術的缺血灌注/梗死核心 “不匹配”，已經成為評估缺血半暗帶簡單而快速的方法，并能指導臨床救治。未來隨著診斷和治療手段的進步，將有更加快速、準確、有效的方法以評估和挽救缺血半暗帶，改善急性腦梗死的預后。

專家委員會成員名單（按姓氏拼音排列）:

蔡堅 （上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院）、曹文鋒（江西省人民醫院）、曹勇軍（蘇州大學附屬第二醫院）、楚蘭(貴州醫科大學附屬醫院)、黨超（中山大學附屬第一醫院）、董強（復旦大學附屬華山醫院）、杜彥輝（寧夏醫科大學總醫院）、龔濤（北京醫院）、胡波(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)、黃一寧（北京大學第一醫院）、李長清（重慶醫科大學附屬第二醫院）、李常新（山西醫科大學第一醫院）、李繼梅（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）、李新（天津醫科大學第二醫院）、劉俊艷（河北醫科大學第三醫院）、劉鳴(四川大學華西醫院)、劉運海（中南大學湘雅醫院）、劉尊敬(北京中日友好醫院)、盧潔（首都醫科大學宣武醫院）、陸正齊(中山大學附屬第三醫院)、潘旭東(青島大學附屬醫院)、彭斌(中國醫學科學院北京協和醫院)、秦新月（重慶醫科大學附屬第一醫院）、宋海慶（首都醫科大學宣武醫院）、宋水江（浙江大學醫學院附屬第二醫院）、王偉（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院）、王擁軍(首都醫科大學附屬北京天壇醫院)、文國強（海南省人民醫院）、吳波（四川大學華西醫院）、吳鋼（福建醫科大學附屬第一醫院）、吳江（吉林大學第一醫院）、吳世政（青海省人民醫院）、謝鵬（重慶醫科大學附屬第一醫院）、徐安定（暨南大學附屬第一醫院）、徐運(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院)、許予明(鄭州大學第一附屬醫院)、楊清武（陸軍軍醫大學新橋醫院）、余劍（中山大學附屬第一醫院）、于生元（解放軍總醫院第一醫學中心神經內科醫學部）、曾進勝（中山大學附屬第一醫院）、張黎明（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院）、張莉莉（陸軍軍醫大學第三附屬醫院）、張苗(首都醫科大學宣武醫院)、張微微（解放軍總醫院第七醫學中心）、張小寧（新疆醫科大學第一附屬醫院）、周志明（皖南醫學院弋磯山醫院）