急性腔隙性腦梗死血漿同型半胱氨酸與腦白質病變的相關性研究

陳景紅 趙景茹 李向雨 李睿 羅欣彤 李娜

中國腦卒中防治委員會 2017 年發布的數據報告顯示：中國腦卒中的防控現狀仍十分嚴峻，其發病率 246.8/10萬人，死亡率 114.8/10萬人每年[1]。中國所擁有的腦卒中負擔全世界最大，從2003年到2013年，美國腦卒中的死亡率下降至33.7%，排在第 5 位[2]。隨著人口老齡化及醫學影像技術的飛速發展，腔隙性腦梗死檢出率越來越高，其所帶來的問題也受到越來越多的關注。 缺血性腦卒中 TOAST 病因分型中腔隙性腦梗死多與小血管病變有關[3]。腦白質病變(white matter lesion,WML)是腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的一型，病理特征為髓鞘脫失，少突膠質細胞的凋亡及空泡化[4]。 目前認為WML主要發病機制主要和血腦屏障的破壞和(或)顱內小血管慢性缺血低灌注引起的白質區域脫髓鞘、神經膠質細胞增生或軸突損害等有關[5]。近年來，大量臨床研究表明，高水平血同型半胱氨酸(homocystein，HCY)會促進動脈粥樣硬化的發生。特別是在亞洲人中，血HCY水平已被確定為心血管疾病發病的重要危險因素和獨立危險因素。因此，本研究將探討急性腔隙性腦梗死(acute lacunar cerebral infarction，ALCI)患者血HCY水平與WML的相關性，同時探討其與腦WML嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年9月至2017年9月河北省人民醫院神經內科住院的ALCI患者218例，根據Fazekas 評分法將入組對象分為有白質病變組(WML組)和無白質病變組,每組109例。WML組男72例，女37例;平均年齡(64.87±10.17)歲。無白質病變組(NWM組)男66例，女43例；平均年齡(58.80±11.24)歲。收集2組臨床資料及影像學資料。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準，發病時間<14 d，病灶單發或多發，病灶最大直徑<15 mm；②所有入組患者行核磁共振檢查，包括T1、T2、FLAIR序列，彌散加權成像和磁敏感加權成像掃描，儀器為美國GE公司生產的 3.0T SignaHD超導磁共振掃描儀；③WML是腦白質的異常信號，在影像學上，其病變范圍大小不等，內部無空腔，和腦脊液信號不同，在T2或FLAIR序列上呈高信號，T1序列上呈等或低信號[6]。

1.2.2 排除標準：①其他任何非缺血性疾病所致的WML，如炎癥、代謝性疾病、脫髓鞘疾病等；②合并顱腦外傷、顱腦出血、顱內占位性病變等；③合并嚴重的內科疾患；④服用任何可能影響HCY水平的藥物，如葉酸、維生素B12及依那普利葉酸片等；⑤患者或家屬不配合。

1.3 方法

1.3.1 資料的收集：收集入組病例的人口統計學信息及臨床信息，包括年齡、性別、體重指數(BMI)、有無高血壓、有無2型糖尿病、有無冠狀動脈粥樣硬化性心臟、有無高脂血癥病史、吸煙史(>10支/d，時間>5 年)、飲酒史(>100 ml/d，時間>5年)。

1.3.2 血液資料：采集受試者空腹肘靜脈血(禁食時間>8 h)4 ml，使用日立7600全自動生化儀(日本日立株式會社)，包括空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、血尿酸(SUA)、HCY等；以上操作由檢驗科醫師進行。

1.3.3 影像學資料：由2名對病史不了解的神經內科醫師采用Fazekas 評分法對白質病變的嚴重程度進行分級。分級標準:①腦室周圍白質：0分=無病變；1分=側腦室角的帽狀高信號，或側腦室周圍出現較薄的暈圈；2分=病變呈邊緣光滑的暈圈；3分=病變粗糙較厚，邊緣不規則，延伸到深部白質。②深部腦白質；0分=無病變；1分=斑點狀或小片狀病灶；2分=廣泛斑片狀病灶并出現早期融合傾向;3分=病灶大片融合。

1.3.4 WML組根據 Fazekas 評分量表進行分層，分為輕度WML(Fazekas 評分1分)、中度WML(Fazekas 評分2～3分)、重度WML(Fazekas評分4～6分)[7,8]。

2 結果

2.1 WML組和無白質病變組一般臨床資料比較 WML組與無白質病變組男女比例、BMI、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、TG、LDL、VLDL、HDL、GLU水平差異無統計學意義(P>0.05)；WML組年齡、高血壓病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史、TC、SUA及HCY水平均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較 n=109

2.2 HCY 與WML的相關性 以WML相關危險因素為自變量，WML為因變量，行Logistic多因素回歸分析發現，HCY水平的增高與WML的發生相關(OR=1.182,P<0.01)，因此HCY可能是WML的獨立危險因素(多變量模型1：OR=1.152，95% CI∶1.081～1.227，P<0.01)。見表2。

表2 HCY與WML的相關性

2.3 WML不同程度間HCY水平比較 WML組根據 Fazekas 評分法進行分級，分為輕度WML 49 例、中度WML 33例、重度WML 27例。輕度WML患者HCY水平(16.23±6.79)μmol/L，中度WML患者HCY水平(19.55±5.69)μmol/L，重度WML患者HCY水平(37.49±22.08)μmol/L，差異有統計學意義(P<0.01)，且HCY水平隨WML程度的增加而逐漸升髙。見圖1。

圖1 HCY與WML程度關系的誤差圖

3 討論

基于影像學檢查的CSVD表現為腦白質高信號(WML)、腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)及血管周圍間隙擴大(EPVS)等。在病理學上，CSVD可表現為小動脈粥樣硬化，脂質透明樣變性，纖維素樣壞死，淀粉樣變性，EPVS，微小動脈瘤，血-腦屏障(BBB)破壞及血管炎等[9]。此外，CSVD的影像學標記物還包括皮質微梗死、腦血流、腦血管反應性及腦內小動脈小靜脈的形態(迂曲度、密度等)[10]。腔隙性腦梗死雖然是CSVD的重要組成部分，其病理基礎有相同的，也存在差別[6]， 主要包括：動脈血栓形成和微小動脈的粥樣硬化；脂質透明樣變性；纖維素樣壞死；栓塞；其他。其中微小動脈粥樣硬化和大動脈閉塞型的動脈-動脈栓塞仍是腔隙性腦梗死常見的發病機制[3]。

高同型半胱氨酸血癥是心腦血管病的危險因素[11]。HCY的代謝受多種因素的影響如營養、遺傳、環境等[12]。由于酶缺陷或維生素缺乏使HCY的代謝途徑被抑制，導致HCY蓄積，血漿或尿液中HCY水平升高。高同型半胱氨酸對人體健康有許多不良影響：(1)血漿中HCY濃度的慢性升高可能誘導細胞甲基化反應，導致身體代謝紊亂[13]；(2)高濃度HCY可導致各種形式的血管疾病，包括腦或冠狀動脈，以及血栓的形成，在嚴重的情況下，甚至可以導致卒中[14]；(3)高水平的HCY可導致骨膠原合成的抑制，甚至與骨折有關[15]；(4)HCY濃度異常升高也可作為阿爾茨海默病的標志物，導致認知功能障礙[15]。

CSVD主要表現為腔隙性腦梗死、腦出血、WML、腦微出血和微梗死，而WML是其中最常見的一種，也是最早的腦組織變化征象[16]。目前認為WML主要發病機制是血腦屏障的破壞和(或)顱內小血管慢性缺血，而影響其發病的危險因素眾多。Naveed等[17]研究發現血HCY水平是WML的危險因素，彭煒等[18]研究也表明高水平HCY是WML的高危因素。 也有研究發現CSVD患者隨 HCY水平的升高WML加重，且以胼胝體膝部損害最明顯[12]。還有研究發現，在調整混雜因素的影響后，高同型半胱氨酸血癥與WML進展風險增加顯著相關[19]。HCY可能通過以下幾種機制參與血管損傷：(1)HCY可能參與血管內皮細胞中基質金屬蛋白酶-2的過度表達，導致血腦屏障破壞，通透性升高，損傷腦部微循環[20]；(2)HCY可引起氧化應激機制破壞血管內皮細胞[21]；(3)HCY可能抑制內皮細胞血管緊張素轉換酶的活性，影響腦血管自身生理調節功能導致腦血流動力學異常[22]。

在本次研究中我們發現急性腔隙性腦梗死HCY的水平與WML的發生呈正相關，且較高的HCY水平與WML嚴重程度相關，這種關系在調整了性別、年齡、BMI等因素后仍然顯著。雖然HCY 與CSVD患者WML研究較多，但在急性腔隙性腦梗死的患者急性期的研究較少。本研究樣本量小，有一定缺陷，今后進一步加大樣本量，并隨訪延長研究時間，為臨床治療和預防腦卒中提供更可靠的研究數據。