miR-22、NLRP3、PI3K/AKT信號通路在卵巢癌中作用研究進展

趙忠梅　焦曉路

【摘要】 卵巢癌是女性最致命的惡性腫瘤，有多種信號通路參與其的形成。PI3K/AKT通路可調控細胞內一系列重要的生物學活動，包括細胞的生長，增殖，轉錄等，該信號通路異常往往導致細胞異常增殖、腫瘤轉移以及產生耐藥性等重要生物過程的改變。miR-22通過靶向NLRP3抑制PI3K/AKT信號通路。本文將miR-22、NLRP3在卵巢癌中影響PI3K/AKT信號通路的研究進展做一綜述，為卵巢癌的靶向治療提供新的方向和思路。

【關鍵詞】 miR-22 NLRP3 PI3K/AKT 卵巢癌 信號通路

[Abstract] Ovarian cancer is the most deadly malignant tumor in women， and multiple signaling pathways are involved in its formation. PI3K/AKT pathway can regulate a series of important biological activities in cells， including cell growth， proliferation， transcription， etc. Abnormal signaling pathway often leads to changes in important biological processes such as abnormal cell proliferation， tumor metastasis and drug resistance. miR-22 inhibits the PI3K/AKT signaling pathway by targeting NLRP3. This paper reviews the research progress of miR-22 and NLRP3 affecting PI3K / Akt signaling pathway in ovarian cancer， so as to provide new directions and ideas for targeted therapy of ovarian cancer.

[Key words] miR-22 NLRP3 PI3K/AKT Ovarian cancer Signaling pathways

First-author’s address： Juancheng People’s Hospital， Juancheng 274699， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.046

卵巢癌是我國婦科常見惡性腫瘤之一，約占全世界女性惡性腫瘤的2.5%，占女性癌癥相關死亡率的5%[1]。根據細胞類型的起源卵巢癌分為30多種類型，其中上皮性卵巢癌是最常見的，占98%。盡管卵巢癌的發病率在過去幾年有所下降，但是幾十年來臨床研究結果仍遠未被接受[2]。據報道，僅在美國，每年就有超過22 000例卵巢癌新增病例和14 000例卵巢癌死亡記錄[3]。卵巢癌治療的主要障礙是診斷晚、治療靶點少。由于缺乏早期癥狀和有效的篩查措施，大多數患者（>80%）被診斷為晚期（FIGO Ⅲ期或Ⅳ期），因此，卵巢癌的長期預后一直很差。盡管在過去20年中，基于優化手術技術和聯合化療的治療方法有所改進，但晚期卵巢癌患者由于對鉑類化療藥的耐藥，總體5年生存率僅為30%。通過早期發現和確定治療靶點可有助于降低卵巢癌患者的死亡率[4]。因此，尋找一種能夠早期診斷和預測卵巢癌預后的生物標志物顯得尤為重要。

1 microRNAs

近年來，microRNAs（miRNAs）已經變得越來越重要，被認為是治療許多疾病的治療靶點[5]。miRNAs的特征性功能已在多種人類癌癥中得到揭示。miRNAs是一種小的非編碼RNA分子，長度為22～25個核苷酸，因參與調節細胞增殖、凋亡和自噬等多種細胞功能而受到廣泛關注。在哺乳動物的幾乎所有生物學途徑中都起作用[6]。每個miRNAs可能影響一系列廣泛的過程，其中許多是與癌癥相關的。miRNAs與癌癥發生過程中的細胞周期倒退、基因組完整性、應激反應、凋亡和轉移等方面有密切的關系，miRNAs是一個重要的環節。miRNAs與mRNA的3’UTR序列相互作用，在轉錄后抑制基因表達。目前，miRNAs作為生物標志物正在被研究用于卵巢癌的早期檢測，miRNAs的表達分析具有廣闊的應用前景，在優化卵巢癌個體化治療中取得積極效果。一些報道表明miRNAs，如miR-22、miR-21、miR-745、miR-450a、miR-590和miR-145在卵巢癌中具有重要作用[7-8]。其中miR-22是一種新型的腫瘤調節因子，被認為是發現早期胃癌、胰腺癌等癌癥的良好診斷生物標志物，此外，miR-22通過調節其下游轉錄因子來促進細胞分化、遷移和侵襲。miR-22在上皮性卵巢癌中的表達水平已被證實，以確定它們作為生物標志物在診斷上皮性卵巢癌中的作用[9]。有研究表明miR-22在卵巢癌中具有抑癌作用，可能成為卵巢癌治療的生物標志物和潛在的治療靶點，與正常組織相比，miR-22在卵巢癌組織中表達下調，在卵巢癌細胞中也表達下調。研究發現miR-22的下調與卵巢癌患者的不良預后相關，并且上調miR-22可抑制SKOV3細胞的活性，而下調miR-22可促進SKOV3細胞的活性。同時，轉染miR-22模擬物降低EMT能力，而miR-22抑制劑增強EMT能力。此外，在卵巢癌中miR-22通過PI3K/AKT信號通路調節細胞的進程[10]。

2 NLRP3

炎癥小體是新發現的，在先天免疫中起重要作用。炎癥小體是一種大型的多蛋白復合物，由一個傳感器（受體）、一個效應器和一個控制caspase-1激活的銜接蛋白組成。最具特征性的是NLRP3炎性體，它主要是細胞質，包含傳感器NLR（核苷酸結合寡聚結構域NOD樣受體）、銜接蛋白ASC（含有半胱天冬酶激活和募集結構域的凋亡相關斑點樣蛋白）和效應蛋白半胱天冬酶-1。所謂NLRP3是因為復合物中的NLRP3蛋白屬于核苷酸結合和寡聚結構域樣受體（NLR）家族。NLRP3炎癥小體與各種疾病的發生和進展有關，慢性炎癥與癌癥風險相關，是腫瘤發展的一個因素。越來越多的證據表明炎癥小體的形成促進了一種慢性的、促炎癥的環境，其遺傳變異和功能失調參與了多種癌癥的發病機制。NLRP3炎癥小體具有多種激活劑，如dsRNA、細胞外ATP或石棉[11]。NLRP3炎性小體參與腫瘤的發展，NLRP3炎性小體的確切作用尚不清楚，因為它產生的細胞因子抑制某些癌癥，同時促進其他癌癥的發生。NLRP3編碼一種類似pyrin的蛋白質，包含一個pyrin結構域、一個核苷酸結合位點（NBS）結構域和一個富含亮氨酸的重復序列（LRR）基序。NLRP3質體活化與腫瘤發病機制有關[12]。有研究表明NLRP3在胰腺癌中上調，以增強血小板聚集和腫瘤生長，NLRP3質體逆轉了虎杖苷或β羥基丁酸對非小細胞肺癌和膠質瘤細胞生長和遷移的抑制作用[13-14]。此外，在肝細胞癌中，NLRP3激活誘導細胞凋亡并抑制自噬。NLRP3在卵巢癌組織和細胞中的表達高于正常組織和細胞[15]。

3 PI3K/AKT信號通路

大量研究表明PI3K/AKT信號通路能激活細胞生長、增殖、代謝、存活和轉移。了解異常表達的癌癥信號通路與卵巢癌發生和發展相關的基因將有助于發展預測卵巢癌的方法和新的治療方法。根據最近的癌癥基因組研究，在卵巢癌中主要癌癥信號通路的幾個組成部分失調。在失調的信號通路中，PI3K/AKT通路是最常改變的信號通路，使其成為卵巢癌治療干預的重要信號通路之一[16]。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K信號通路中的重要節點，具有多個靶點。具有三種不同的亞型，AKT1、AKT2和AKT3，它們都與人類癌癥的發展密切相關[17-18]。三種AKT亞型的突變幾乎在3%～5%不同癌癥類型中被檢測到。研究表明在13%原發性卵巢腫瘤中和在18.2%高級別卵巢癌中，AKT2在卵巢癌樣本中擴增。在原發性卵巢癌病例中，AKT2的擴增也有報道。雖然AKT3突變在卵巢癌中很少見，但一項研究表明AKT3與AKT1/2一起增強卵巢癌生長和增殖[19-21]。研究發現AKT2在卵巢癌細胞中升高，并調節卵巢癌細胞的侵襲、轉移、血管生成和耐藥性。已有報道，AKT2可抑制GAPDH介導的卵巢癌細胞凋亡，AKT2的高表達與卵巢癌細胞的侵襲、復發和轉移有關。通過調節PI3K/AKT信號通路的研究已經有了一定的進展，表明在大約70%的卵巢癌中檢測到PI3K/AKT通路的激活，并且與癌細胞增殖與耐藥性有關[22-23]。

4 展望

在過去的三十年中，已經進行了一些臨床前和臨床試驗，以確定潛在的候選藥物（單藥或聯合療法）或提高現有化療方案對卵巢癌的治療效果。然而，在針對卵巢癌的抗癌藥物發現方面取得的成功有限，仍有許多工作有待完成。因此，需要具有更高特異度和敏感度的生物標志物用于早期診斷，進一步來提高卵巢癌患者的生存率。研究證實miR-22

通過靶向NLRP3抑制細胞活力和EMT，并抑制PI3K/AKT信號傳導。NLRP3部分逆轉miR-22對卵巢癌細胞增殖、EMT及PI3K/AKT信號通路的抑制作用。此外，NLRP3與miR-22在卵巢癌中的表達呈負相關。靶向NLRP3的miR-22損害了SKOV3細胞的活力、EMT和PI3K/AKT信號通路[24]。因此，miRNA-22有望成為卵巢癌新的治療靶點。miR-22靶向NLRP3抑制SKOV3細胞的細胞活力和EMT，抑制PI3K/AKT信號通路。這些結果為卵巢癌的治療提供了新的思路和方法。由于缺乏體內動物實驗的數據，建立原位腫瘤模型是進一步支持本研究的一個好方法。

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（收稿日期：2021-07-28） （本文編輯：田婧）