肺癌患者立體定向放射治療的有效性及對患者外周血IL-12、IL-15水平的影響

欒宏輝

【摘要】 目的：探討肺癌患者立體定向放射治療的有效性及對患者外周血IL-12、IL-15水平的影響。方法：選取2018年3月-2020年3月本院收治的肺癌患者92例，根據治療方式的不同分為研究組和對照組，每組46例。對照組應用常規放射治療，研究組應用立體定向放射治療。比較兩組有效性、外周血IL-12與IL-15水平、肺功能。結果：研究組的有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，研究組IL-12水平高于對照組，IL-15水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療3個月后，研究組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：肺癌患者治療過程中，立體定向放射治療可以有效地改善患者的外周血IL-12、IL-15水平，增加治療的有效性，臨床上應當進一步推廣應用。

【關鍵詞】 肺癌 立體定向放射治療 有效性 IL-12 IL-15

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of stereotactic radiotherapy in patients with lung cancer and its effect on the levels of IL-12 and IL-15 in peripheral blood. Method： A total of 92 cases of lung cancer patients admitted to our hospital from March 2018 to March 2020 were selected. According to the different treatment methods， they were divided into study group and control group， 46 cases in each group. The control group received conventional radiotherapy and the study group received stereotactic radiotherapy. The efficacy， the levels of IL-12 and IL-15 in peripheral blood， lung function were compared between the two groups. Result： The effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the level of IL-12 in the study group was higher than that in the control group， the level of IL-15 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， FEV1， FVC， FEV1/FVC of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the treatment of lung cancer patients， stereotactic radiotherapy can effectively improve the peripheral blood IL-12， IL-15 levels of patients， increase the effectiveness of treatment， clinical application should be further promoted.

[Key words] Lung cancer Stereotactic radiotherapy Efficacy IL-12 IL-15

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.036

每年發生惡性腫瘤的患者大約有1 401萬例，死亡的患者大約有823萬例，其中肺癌的患病率占據全部惡性腫瘤的首位，因為肺癌導致死亡的患者>110萬。肺癌患者中大約有65%的患者需要實施放射治療，不僅可以更好地控制局部，還可以直接或間接損傷DNA，影響免疫系統和腫瘤血管系統，抑制腫瘤的生長。本次研究中使用的是立體定向放射治療，這種治療方式是將放射源、準直儀、立體定向框架作為基礎，在CT、MRI等影像學輔助下，將放射線聚集到病灶位置進行照射，對周圍的組織沒有傷害，可以達到理想的治療目的[1]。之前的研究中，會選擇白細胞介素15（interleukin-15， IL-15）、白細胞介素12（interleukin-12， IL-12）等相關的指標對患者實施研究，分析免疫相關細胞因子在肺癌患者放射治療中的變化，了解機體免疫狀態，提高治療的有效率，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月-2020年3月本院收治的肺癌患者92例。（1）納入標準：①診斷均符合《外科學》中肺癌標準;②經手術病理檢查確診;③生存時間>6個月;④有良好的放射治療適應證，耐受性較高。（2）排除標準：①合并腎、肝、心等臟器功能不全;②對于醫囑難以遵循，不能積極配合治療、檢查者;③合并高血壓、糖尿病、慢性乙型肝炎;④凝血功能障礙;⑤精神方面存在異常。根據治療方式的不同分為研究組和對照組，每組46例。患者均知曉本次研究，并簽署同意書表示自愿參與，此次研究經過本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 對照組 應用常規放射治療，使用6MV-X線（BJ-6B醫用直線加速器）作為放射源，先用前后對穿野照射至40 Gy后改斜野或側野避開脊髓縮野照射，劑量控制在61～76 Gy，鎖骨上方轉移灶的劑量需要控制在61～70 Gy，1次/d放療，1.9～2 Gy/次，5次/周。使用模擬定位機對照射野定位。照射野中包含縱隔淋巴引流區、原發灶，如果是鎖骨上淋巴結轉移的患者，需要對鎖骨上區增加放射治療。在治療時需要對癥，如果患者出現吞咽疼痛、刺激性干咳加重等并發癥，可以適當使用激素或者抗生素。

1.2.2 研究組 應用立體定向放射治療，治療儀器為深圳瑪西普公司的GMBS型體部伽馬刀。（1）對患者進行定位掃描：在體部定位床中通過體模擺正患者的治療體位（病灶在胸腔內的位置選擇仰臥位或俯臥位），實施固定塑性，將定位的標尺放置到治療位置，患者保持平穩呼吸，使用腹壓帶對腹部固定，掃描位置從胸廓一直到肋膈角，根據具體情況增強掃描，在病灶周圍重復擺位，并做好標記。（2）CT定位掃描圖像傳送到治療工作站中，在肺窗位置上勾畫靶區的同時和縱隔窗對比，CT中可以看到腫瘤靶區，并向外擴張8 mm的靶區，在此基礎上根據患者的年齡、腫瘤擴散程度、具體病情進行外擴。在靶區實施靶點布置，并計算所需要的劑量。（3）通過放射生物學的原理實施大分割、少分次立體定向放射治療：①腫瘤直徑>5 cm，51%～60%等劑量曲線可以將靶區進行覆蓋，遠離敏感組織者單次周邊劑量，使用劑量為4.5～6 Gy，總劑量41～42 Gy，分成8～10次，隔1 d治療1次。②腫瘤直徑3.5～5 cm，61%～70%等劑量曲線可以將靶區進行覆蓋，遠離敏感組織者單次周邊劑量，使用劑量為5.1～8 Gy，總劑量40 Gy，分成6～8次，隔1 d治療1次。③腫瘤直徑<3.5 mm，71%～80%等劑量曲線可以將靶區全部覆蓋，遠離敏感組織者單次周邊劑量為7.1～9 Gy，總劑量37～42 Gy，分成5～6次，隔1 d治療1次。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床療效，在對患者進行立體定向放射治療3個月后，經CT影像學檢查對療效進行有效評價，疾病進展（progressive disease， PD）：是腫瘤體積增大>26%，或者又發現其他的病灶;無變化（no change， NC）：為腫瘤體積縮小<50%或增大<25%;部分緩解（partial response， PR）：腫瘤的體積縮小面積≥51%。完全緩解（complete response， CR）：腫瘤已經完全消失。有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）比較兩組治療前后外周血IL-12、IL-15水平。使用酶聯免疫吸附試驗法雙抗體夾心法檢測IL-15、IL-12水平，所使用的試劑盒為康泰合元生物技術有限公司生產。（3）比較兩組治療前后肺功能水平。用力肺活量（forced vital capacity， FVC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second， FEV1）、FEV1/FVC使用platinumEliteDL型肺功能測定儀測定，具體操作需要按照說明書嚴格進行。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組46例，男28例，女18例;年齡28～77歲，平均（52.4±2.6）歲;UICC的TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期12例，Ⅲ、Ⅳ期34例;病理類型：小細胞癌11例，腺癌15例，鱗癌20例。研究組46例，男31例，女15例;年齡30～75歲，平均（52.2±2.2）歲;UICC的TNM分期：Ⅰ、Ⅱ期10例，Ⅲ、Ⅳ期36例;病理類型：小細胞癌9例，腺癌16例，鱗癌21例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組的有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=5.134，P<0.05），見表1。

2.3 兩組外周血IL-12、IL-15水平比較 治療3個月后，研究組IL-12水平高于對照組，IL-15水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后肺功能水平比較 治療前，兩組的FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療3個月后，研究組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

肺癌在臨床中屬于惡性腫瘤疾病，發生在支氣管黏膜上皮中，受到較多因素的影響，近幾年肺癌的發生率不斷增加，危害人群健康問題，降低生活質量，有效的治療可以改善患者外周血IL-15、IL-12水平[2]。

近幾年，隨著醫療技術不斷地完善和持續性的發展，肺癌治療取得很大進步[3]。有數據表明肺癌患者5年的生存率從12%增加到15%[4]。立體定向放射治療是治療肺癌患者的主要方式，這種方法是利用非創傷性體部固定裝置，通過伽馬射線治療系統實現多個小野固定照射或非共面旋轉照射，減少對腫瘤周圍組織的損傷，促進腫瘤乏氧細胞再氧化，同時具備低損傷、高劑量、高精度、高療效等優勢，受到更多家屬和患者的歡迎。有學者對肺癌患者進行治療，使用立體定向放射治療效果比較明顯，并且產生的不良反應較輕，屬于有效并且安全的治療方式[5]。

研究組的有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。這是因為放射治療使用的是三維聚焦方式360°旋轉拉弧照射，劑量由外而內層層遞增，使目標病灶在接受高劑量照射的同時，對周圍正常組織影響較小，適合較多的患者應用。有學者認為，使用伽馬刀立體定向放射治療不僅可以改善患者的生活質量，還可以延長生存的期限，減少不良反應，老年患者也適用[6]。

IL-12是抗原呈遞細胞在病毒或者細菌的感染中產生的一種免疫調節細胞因子。在活化T細胞和自然殺傷細胞中，發現IL-12特異性異二聚體受體復合物IL-12R，與IL-12結合后可以增強效應T淋巴細胞和NK細胞的細胞毒性，還會產生干擾素-γ，并且在產生的過程中各項細胞因子還會幫助IL-12不斷地增加[7]。除此之外IL-12還會輔助T細胞成熟，增加抗原特異性CD8+T細胞應答[8]。臨床中關于立體定向放射治療對IL-12影響的研究較少，但是有研究發現應用FOLFOX方案治療結直腸癌患者，化療后IL-12水平較化療前升高[9]。消化道腫瘤患者隨著分期的升高IL-12水平降低，說明IL-12的變化可能與腫瘤的生長及抗腫瘤免疫功能受損有關[10]。有研究顯示將IL-12轉染進腫瘤細胞可以提高治療的有效性，說明IL-12可以提高抗腫瘤的能力[11]。但是目前并沒有研究顯示關于肺癌患者放療前后IL-12變化的研究[12]。本研究結果顯示，治療3個月后，研究組IL-12水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明立體定向放射治療可以提升IL-12水平，增加患者的抗腫瘤免疫能力[13]。

IL-15是通過巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞分泌的一種因子[14-15]。在刺激T細胞復制中被發現，之后筆者還發現，IL-15在DC細胞、B細胞、NK細胞的分化中具有一定的作用， IL-15和細胞表面的IL-15R進行結合，還可以將IL-15分割成為刺激NK細胞和CD8+T細胞的受體復合物/可溶性細胞因子，還可以提高免疫反應[16-17]。IL-15可有效抑制腫瘤環境中PDL-1、PD-1對T淋巴細胞的免疫應答。還有學者認為IL-15具有抗腫瘤特性，但是對于放療影響IL-15的具體內容并沒有相關的研究[18-19]。本研究結果顯示，治療3個月后，研究組IL-15水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明放療對身體免疫功能具有一定的改善作用，可有效緩解患者的身體狀況。

治療3個月后，研究組FEV1、FVC、FEV1/FVC均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示立體定向放射治療可以緩解肺癌患者病情的持續性發展，改善肺功能水平，更好地恢復身體狀況。部分學者研究顯示，和常規放射治療相比，立體定向放射治療具有精確性、定位準確、精度較高，擺位較為精確等優勢，并且還可以延長患者的生存時間，嚴格控制生存質量，證實此項治療方式更加的安全、無創、可靠[20]。

綜上所述，肺癌患者治療過程中，立體定向放射治療可以有效改善患者的外周血IL-12、IL-15水平，增加治療的有效性，臨床上當進一步推廣應用。

參考文獻

[1]王曉穎.肺癌患者紅細胞免疫功能、T細胞亞群和B細胞的分布檢測及其臨床價值[J].中國醫學創新，2019，16（11）：160-163.

[2] Schneider B J，Daly M E，Kennedy E B，et al.Stereotactic Body Radiotherapy for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer： American Society of Clinical Oncology Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Guideline[J].Journal of Clinical Oncology，2018，36（7）：710-719.

[3]白璐，張晶晶，高東奇，等.放射治療對肺癌患者外周血中IL-12、IL-15及NK細胞的影響[J].免疫學雜志，2019，35（7）：641-644.

[4] Ishigaki T，Uruno T，Tanaka T，et al.Usefulness of Stereotactic Radiotherapy Using the CyberKnife for Patients with Inoperable Locoregional Recurrences of Differentiated Thyroid Cancer[J].World Journal of Surgery，2019，43（2）：513-518.

[5]范才波，謝志翔，張訓兵，等.改良黃土湯聯合西醫治療對老年PUB患者外周血GAS、IL-6和DAO水平的影響研究[J].重慶醫學，2018，16（2）：3266-3268.

[6] Kong F M S，He C，Zang Y，et al.Long-term survival comparison of stereotactic radiotherapy versus surgery for elderly patients with clinical stage T1-T2 non-small cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2018，36（15_suppl）：8511.

[7]胡彥輝，于衛江，耿良.痰熱清注射液治療放射性肺炎患者對體內細胞及肺纖維化的影響研究[J].中華中醫藥學刊，2018，36（1）：61-63.

[8] Kharouta M，Grubb W，Podder T K，et al.Use of surgery and stereotactic body radiotherapy （SBRT） in very elderly patients with early-stage non-small cell lung cancer （NSCLC）： A national cancer database （NCDB） analysis[J/OL].Journal of Clinical Oncology，2019，37（15_suppl）：e20058.

[9]萬于茗，黃婧，許峰.中央型非小細胞肺癌立體定向放射治療[J].中國肺癌雜志，2018，21（5）：68-73.

[10] Wegner R，Abel S，Hasan S，et al.Time from stereotactic body radiotherapy to immunotherapy as a predictor for outcome in metastatic non small cell lung cancer[J].Journal of Clinical Oncology，2019，37（15_suppl）：9024.

[11]于紅芳，郁志龍.立體定向放射治療早期非小細胞肺癌的進展[J].中華放射腫瘤學雜志，2020，29（6）：482-485.

[12]朱瑤瑤，楊雙燕，楊文艷，等.30例T2N0M0期非小細胞肺癌立體定向放射治療臨床療效分析[J].中華放射醫學與防護雜志，2019，39（12）：904-909.

[13]張建平，王琳，徐本華，等.新適形指數對肺癌立體定向放療治療計劃質量的影響[J].中華放射醫學與防護雜志，2018，38（6）：424-428.

[14]董百強，王謹，徐裕金，等.經傾向評分匹配后立體定向放療與手術治療早期非小細胞肺癌預后比較[J].中華放射腫瘤學雜志，2018，27（10）：890-894.

[15]于旭耀，袁智勇，李豐彤，等.非小細胞肺癌多發腦轉移射波刀放療的不同計劃設計方案分析[J].中華放射醫學與防護雜志，2019，39（12）：926-930.

[16]于松茂，周舜，杜乙，等.Catalyst HD和皮膚標記線肺癌SBRT擺位精度比較[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（10）：772-775.

[17]錢昆，董百強，陸方曉，等.胸腔鏡肺葉切除術與立體定向放療治療早期非小細胞肺癌的療效比較[J].中華放射醫學與防護雜志，2020，40（6）：439-445.

[18]白雪，王彬冰，邵凱南，等.早期非小細胞肺癌立體定向放療肺劑量預測研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2020，29（2）：106-110.

[19]伍艷玲，馮勤付，王曉丹，等.早期非小細胞肺癌的治療決擇：手術或立體定向放療[J].中華放射腫瘤學雜志，2019，28（9）：709-712.

[20]陳飛，胡靜，龔筱欽，等.非均整器模式下早期非小細胞肺癌3種放療技術劑量學研究[J].中國現代醫學雜志，2018，28（18）：99-103.

（收稿日期：2020-09-11） （本文編輯：姬思雨）