基于“腸道微生態(tài)”談中醫(yī)學(xué)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵

于海洋 王志勇 汪海燕 曹盼舉 張曉剛 張虎林 郭成龍 蔣宜偉 徐克武

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué) 附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 3.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 4.成都中醫(yī)藥大學(xué) 四川 成都 610000 5.寶雞市中醫(yī)院，陜西 寶雞 721000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以全身性的骨量降低，致骨的脆性增加，骨的微觀結(jié)構(gòu)改變，使得骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的代謝性骨病[1]，其可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及特發(fā)性三大類。據(jù)統(tǒng)計(jì)不完全統(tǒng)計(jì)，在我國(guó)，截止2016年，就50歲以上的人群，此病的患病率已近40 %，疾病譜中緊隨心血管發(fā)病率之后，位于第二位[2-3]。目前，隨著世界范圍內(nèi)人口壽命的增加，以及我國(guó)老齡化社會(huì)進(jìn)程的加快，其已嚴(yán)重威脅老年群體的生活質(zhì)量，有學(xué)者[4]預(yù)測(cè)，至2050年，用于治療此病的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)到1 600億元左右，毋庸置疑，這將給家庭乃至社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，因此，OP的預(yù)防及治療對(duì)于當(dāng)今社會(huì)而言尤為重要。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為先天之本，而脾乃后天之本，為人體氣血生化之源。人體臟腑百骸皆賴于脾之后天之精微的濡養(yǎng)。故而其與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。在當(dāng)今臨床，臨床醫(yī)師對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療亦多從腎、脾、肝三臟論治，但其多圍繞中醫(yī)學(xué)經(jīng)典理論進(jìn)行闡述說(shuō)明，有關(guān)現(xiàn)代研究從此三臟論治的研究較少，近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥的研究已成為一個(gè)新的熱點(diǎn)。在本文中，筆者將基于腸道微生態(tài)理論，談?wù)撝嗅t(yī)學(xué)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵，以期為中醫(yī)學(xué)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。

1 中醫(yī)學(xué)“脾”與“腸”相關(guān)

《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》載：“脾病者，身重，……虛則腹?jié)M，腸鳴飧泄，食不化。”此言說(shuō)明，脾虛則會(huì)導(dǎo)致腹脹、腸鳴泄瀉等腸道疾病的產(chǎn)生。其具體病機(jī)當(dāng)為脾虛則中焦運(yùn)化失常，失于和降，則會(huì)出現(xiàn)氣滯腹脹之癥，而至于泄瀉，若脾虛脾失健運(yùn)，小腸無(wú)以分清泌濁，大腸無(wú)以傳化，水反為濕，谷反為滯，混合而下，則生泄瀉?！毒霸廊珪ば篂a》又載：“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃。蓋胃為水谷之海，而脾主運(yùn)化?！睆埦霸烂鞔_提出，腸道泄瀉之病，其病本不在腸，而在脾也，蓋因脾主運(yùn)化之故也。反之，倘若脾胃運(yùn)化功能正常，人體康健，則腸道功能亦趨于正常。《景岳全書·痢疾》又載：“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸，而在脾腎”，張氏又指出，痢疾之病，其病雖在腸，但其病本在脾以及腎”，故其治療當(dāng)從脾腎入手?？梢?jiàn)，在中醫(yī)學(xué)理論當(dāng)中，腸道生理功能的發(fā)生與病理現(xiàn)象的呈現(xiàn)均與中醫(yī)脾的功能密切相關(guān)。

2 脾與腸相關(guān)的現(xiàn)代研究

提及脾與腸的現(xiàn)代研究，就必須區(qū)分中西醫(yī)對(duì)兩者認(rèn)識(shí)的區(qū)別，因?yàn)橹形麽t(yī)有關(guān)脾與腸都有著自己不同的定義，兩者在解剖層面的認(rèn)識(shí)大致相同，但相比中醫(yī)學(xué)，西醫(yī)學(xué)在解剖上的認(rèn)識(shí)則更加具體細(xì)致。兩者在功能上，由于中醫(yī)學(xué)自身的特點(diǎn)，中醫(yī)學(xué)對(duì)脾與腸兩者的定義都更傾向于其功能上的定義，較之西醫(yī)學(xué)，中醫(yī)學(xué)對(duì)其功能的認(rèn)識(shí)則更加寬泛，加之中醫(yī)學(xué)理論是建立在中國(guó)古代哲學(xué)的基礎(chǔ)之上，故其對(duì)功能的闡釋與西醫(yī)學(xué)相異。所以兩者對(duì)功能的認(rèn)識(shí)處于一個(gè)不同的意識(shí)形態(tài)當(dāng)中，因此，就無(wú)法對(duì)兩者功能的認(rèn)識(shí)進(jìn)行直接對(duì)比。故而，在下文敘述當(dāng)中，應(yīng)將兩者區(qū)別對(duì)待，不能混淆為一。

研究證明，中醫(yī)脾虛證與結(jié)、直腸癌的發(fā)生有著密切的相關(guān)性，換言之，在結(jié)、直腸癌疾病的發(fā)生、發(fā)展的始終，中醫(yī)脾虛證始終貫穿于其中，故而，在結(jié)、直腸癌的治療過(guò)程當(dāng)中，在中醫(yī)治法中，健脾療法是其治療的基本法則[5-6]，張偉戈等[7]研究發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱可以間接導(dǎo)致腸細(xì)胞能量代謝障礙，減少腸上皮黏液層的蛋白，導(dǎo)致腸壁的通透性增高，腸黏膜損傷。邵鐵娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛證與腸道微生態(tài)的失衡有著明確的相關(guān)性。同時(shí)，在腸道疾病的治療層面上，嚴(yán)梅楨等[9]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛濕盛型小鼠腸道微生態(tài)系統(tǒng)顯著紊亂，這表現(xiàn)為腸道內(nèi)的雙歧桿菌等有益菌數(shù)量及菌群明顯減少，同時(shí)，嚴(yán)梅楨等設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，健脾化濕法可以有效地糾正腸道菌群的這種紊亂狀態(tài)，如四君子湯可有效地調(diào)整脾虛小鼠的腸道菌群的紊亂，增加雙歧桿菌、乳酸菌等腸道有益菌的數(shù)量，并最終恢復(fù)腸道菌群對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收以及代謝功能。陳彬等[10]通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，脾氣虧虛證的晚期結(jié)、直腸癌化療患者，其腸道內(nèi)的乳酸菌等有益菌群明顯減少，同時(shí)，致病菌大腸桿菌的數(shù)量明顯上升，而使用健脾解毒方加減治療后的脾氣虧虛證的晚期結(jié)、直腸癌化療患者，其腸道益生菌明顯上升，而其致病菌大腸桿菌的數(shù)量明顯下降。同時(shí)，使用健脾解毒方加減治療后的患者，其不但反應(yīng)腸黏膜功能的sIgA水平明顯上升，并且，患者的生存質(zhì)量以及其反映其免疫狀態(tài)的指標(biāo)(如CD3+、CD4+、CD4+/CD8+以及NK 細(xì)胞)也明顯上升。這說(shuō)明，健脾解毒方在結(jié)直腸癌化療過(guò)程中對(duì)腸道微生態(tài)具有明顯的調(diào)節(jié)作用，并可以有效減輕其化療反應(yīng)。

3 腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

腸道微生物與人體是一個(gè)共生的關(guān)系，因此，自人出生后即有腸道微生物的伴生。其種類越1 000余種，數(shù)量比人類的基因數(shù)還多出150倍，更是人體細(xì)胞數(shù)目的10倍左右[11-13]。因此，腸道微生態(tài)系統(tǒng)也被稱為人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)。目前，已有許多研究證明，倘腸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生紊亂，其不但可以導(dǎo)致腸炎等一系列腸道病變的發(fā)生，其與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病也密切相關(guān)。Sjogren等[14]研究指出，腸道微生物對(duì)人體的骨量具有明顯的調(diào)控作用，他們通過(guò)造模發(fā)現(xiàn)，模型中腸道菌群缺乏(無(wú)菌組)的小鼠脛骨骨量相比普通小鼠明顯要高，同時(shí)，普通小鼠體內(nèi)的CD4+T細(xì)胞、TNF-α和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞 (CD4/GR1)水平明顯高于無(wú)菌小鼠，這表明，菌群缺乏組的小鼠骨量增加與破骨細(xì)胞數(shù)量減少具有相關(guān)性。而后期，實(shí)驗(yàn)對(duì)無(wú)菌組小鼠進(jìn)行微生物移植后，檢測(cè)其骨髓CD4+T細(xì)胞及破骨細(xì)胞前體明顯增加，而骨量比之前面有所下降，這顯著說(shuō)明腸道菌群對(duì)骨量具有明顯的調(diào)控作用。胡期文等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失調(diào)可以直接影響腸道內(nèi)代謝產(chǎn)物的形成與吸收，從而間接影響骨骼的代謝活動(dòng)，其主要機(jī)制有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、短鏈脂肪酸、植酸酶、維生素等。另外，鈣、磷等離子作為骨骼的重要組成部分，Scholz-Ahrens等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌、雙歧桿菌等腸道益生菌,可產(chǎn)生短鏈脂肪酸,可以有效地促進(jìn)鈣、磷等離子在腸道內(nèi)就可以發(fā)生溶解,以利機(jī)體吸收，從而提高骨的強(qiáng)度。反之，倘腸道內(nèi)的益生菌數(shù)量減少，將會(huì)導(dǎo)致短鏈脂肪酸的缺乏，最終會(huì)導(dǎo)致腸道對(duì)鈣、磷等離子的吸收障礙，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。同時(shí)，Ito等[17-18]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)穩(wěn)定的微生態(tài)則可以有效預(yù)防腸道細(xì)胞氧化損傷以及感染，更有利于鈣離子的吸收，從而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。Mutu等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，喂食普通食物的雞比之喂食含有地衣芽孢桿菌益生菌食物的雞其脛骨骨密度顯著低下，這說(shuō)明，喂食腸道益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)從而影響骨量的變化。陳晨等[20]研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸不但具有明顯的抗炎作用，同時(shí)也可有效地增加小鼠的骨密度?？梢?jiàn)，腸道微生態(tài)對(duì)骨代謝具有明顯的調(diào)控作用，大致可以看出，其主要是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、影響代謝產(chǎn)物的吸收與代謝以及影響鈣的吸收與代謝等方面發(fā)生作用的。

4 基于“腸道微生態(tài)”的中醫(yī)學(xué)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵

4.1 脾與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇第八》載：“脾胃者，倉(cāng)廩之官，氣血出焉”?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論篇第二十九》載“脾病……，四肢不得稟水谷氣，……脈道不利，筋骨肌內(nèi)，皆無(wú)氣以生，故不用焉?！庇帧啊K腑各因其經(jīng)而受氣于陽(yáng)明，故為胃行其津液……筋骨肌肉……故不用焉?！薄端貑?wèn)·痿論第四十四》又載：“陽(yáng)明者，五臟六腑之海，主潤(rùn)宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也。”中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾為后天之本，后天人體的水谷精微皆賴于胃的腐熟，脾的運(yùn)化與輸布，而人體百骸賴于精微物質(zhì)的濡養(yǎng)，故而脾氣得運(yùn)，則氣血化生有源，人體骨骸得以濡養(yǎng)，反之，若脾病，則人體氣血化生不足，經(jīng)肉、骨骼無(wú)以濡養(yǎng)，筋脈不潤(rùn)、機(jī)關(guān)不利，最終則可導(dǎo)致骨痿不用之骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。誠(chéng)如金·李東垣《脾胃論·脾胃盛衰論》所載“脾病……則骨乏無(wú)力，……令人骨髓空虛，足不能履地。”另脾為后天之本，腎為先天之本，而腎先天之資待脾后天之精微的沖養(yǎng)，若脾之運(yùn)化失常，后天不足，以致先天之腎無(wú)以濡養(yǎng)，腎之藏精、主骨、生髓之功無(wú)失常，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。由此可見(jiàn)，在中醫(yī)學(xué)理論當(dāng)中，脾與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生密切相關(guān)。在現(xiàn)代臨床當(dāng)中，張瑤等[21]應(yīng)用補(bǔ)腎健脾湯去干預(yù)去勢(shì)骨質(zhì)疏松大鼠模型發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)腎方藥可有效地改善骨吸收，促進(jìn)骨的生成。王翔等[22]使用健脾方去干預(yù)骨質(zhì)疏松大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其對(duì)模型組大鼠的骨代謝指標(biāo)有著非常明顯的調(diào)節(jié)作用，可有效地預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

4.2 脾-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

基于以上論述，我們可以看出，中醫(yī)學(xué)脾的病變則可引起腸道疾病的發(fā)生，而腸道疾病的發(fā)生又可引起腸道微生態(tài)的紊亂，腸道微生態(tài)的紊亂又與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生關(guān)系密切。同時(shí)，中醫(yī)學(xué)從脾論治骨質(zhì)疏松癥從中醫(yī)及西醫(yī)兩方面均有科學(xué)性。這說(shuō)明，由“腸道微生態(tài)”系統(tǒng)很可能是脾病導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的一個(gè)重要媒介。同時(shí)，腸道微生態(tài)系統(tǒng)又是中醫(yī)學(xué)從脾論治骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)重要的途徑。在現(xiàn)代臨床中，王卓等[23]通過(guò)造模脾虛大鼠發(fā)現(xiàn)，脾虛大鼠腸道內(nèi)的菌群顯著紊亂，其中雙歧桿菌以及乳酸菌等有益菌的數(shù)量明顯下降。同時(shí)，周光炎等[24]的研究結(jié)果可以有效解釋以上現(xiàn)象的發(fā)生，其研究發(fā)現(xiàn)，脾虛可以導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境的改變，從而引起腸壁通透性增加，引起腸道內(nèi)菌群的代謝紊亂，導(dǎo)致有益菌大量的排出，最終導(dǎo)致腸道微生態(tài)的平衡現(xiàn)象被打破。而腸道菌群因其與血清素之間的關(guān)系，導(dǎo)致其與骨量的變化密切相關(guān)，因此腸道菌群的平衡與否，特別是腸道內(nèi)益生菌的數(shù)量減少與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系[25]。Ohlsson等[26]又通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證明，腸道有益菌(如雙歧桿菌、植物乳桿菌、副干酪乳桿菌等)可以顯著地減少去勢(shì)大鼠體內(nèi)的炎癥因子，同時(shí)增加骨保護(hù)素(對(duì)成骨細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)作用)的表達(dá)，最終以防治骨質(zhì)疏松癥。而筆者在上文已經(jīng)舉例說(shuō)明，中醫(yī)健脾方藥可有效地調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡狀態(tài)，并可明顯增加腸道內(nèi)的益生菌數(shù)量。由此可見(jiàn)，脾→腸道微生態(tài)→骨質(zhì)疏松癥的說(shuō)法是成立的。同時(shí)也可說(shuō)明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)亦是在中醫(yī)學(xué)經(jīng)脾治療骨質(zhì)疏松癥的一條重要途徑。

5 總結(jié)

綜上，可見(jiàn)中醫(yī)脾、腸道微生態(tài)、骨質(zhì)疏松癥三者密切相關(guān)。隨著我國(guó)老齡化人口數(shù)量的不斷增加，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率亦隨之上升，臨床對(duì)其發(fā)病機(jī)制以及治療方案的研究亦在不斷的完善。而對(duì)于中醫(yī)學(xué)治療骨質(zhì)疏松癥而言，從脾論治已在現(xiàn)代臨床廣泛應(yīng)用。但中醫(yī)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥只有單純的中醫(yī)學(xué)理論以及臨床觀察的結(jié)論進(jìn)行支撐，而缺乏現(xiàn)代科學(xué)機(jī)制的研究成果進(jìn)行解釋說(shuō)明。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系成為了一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。無(wú)疑，這對(duì)骨質(zhì)疏松癥而言，將又是一個(gè)契機(jī)。在本文中，筆者結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)的相關(guān)知識(shí)，解釋了中醫(yī)學(xué)脾、腸道微生態(tài)以及骨質(zhì)疏松癥三者之間的關(guān)系，并利用腸道微生態(tài)的知識(shí)，從分子生物學(xué)的角度說(shuō)明了中醫(yī)學(xué)從“脾”論治骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性。但目前，有關(guān)于此項(xiàng)的研究亦是較為少見(jiàn)，故而，在今后的科研工作中，我們應(yīng)立足于中醫(yī)理論，結(jié)合現(xiàn)代研究，進(jìn)一步的揭開中醫(yī)學(xué)治療骨質(zhì)疏松癥機(jī)制的神秘面紗。