太空環境下血管重塑引起骨量丟失的研究進展

陳乾 崔進

1. 中國人民解放軍海軍軍醫大學基礎醫學院，上海 200433 2. 海軍軍醫大學長海醫院創傷骨科，上海 200433

步入21世紀以來，我國在太空領域蓬勃發展。然而由于重力缺失，缺乏運動等原因，長期太空環境作業會嚴重影響宇航員的健康，常見的癥狀包括骨量丟失、肌肉萎縮、心血管功能異常和免疫功能降低等[1]。廢用性骨質疏松癥是太空失重環境下最常見的病癥之一，太空失重引起的骨質流失的速度是生理性骨質疏松癥的10倍左右，且主要局限在負重骨(下肢)。廢用性骨質疏松在造成宇航員運動功能損害的同時，會引起一系列并發癥，嚴重危害宇航員健康。例如太空下骨質丟失會伴隨血清鈣水平升高，從而增加宇航員罹患腎結石的風險。目前微重力環境下廢用性骨質疏松的病理生理機制相對比較復雜，仍需要進一步的研究[2]。

骨骼中的血管除了承擔為骨組織提供氧氣、營養、轉運廢物的功能之外，在控制骨重塑方面也發揮著積極的作用[3]。微重力條件下，下肢血壓與血流量發生明顯變化，下肢負重骨內的血管也發生重塑。近些年研究表明，血管重塑是導致微重力環境下廢用性骨質疏松的重要原因之一。因此，本文通過探討與總結近年來微重力下血管重塑與骨量改變的相關研究，為預防和治療廢用性骨質疏松提供理論依據和有效的治療方法。

1 微重力下血流的變化與骨質丟失

微重力環境下，負重骨的血流量和血壓會急劇降低，并發生骨質的大量丟失。骨骼是高度血管化的組織，人體心輸出量的大約百分之五用于骨骼灌注[4]。正常人體在地球表面站立狀態時，由于重力的原因，血液會有從頭到腳流體分布的趨勢。健康成年人足部動脈壓約為200 mmHg，心臟處約為100 mmHg，而頭部血壓約為70 mmHg，由下至上逐漸遞減[5]。然而在太空環境中，原來的重力驅動的血液流動趨勢消失，同時由于人體胸腔擴張，促進了血液向頭部重新分布。從而導致不同部位的骨骼的血流量發生改變，其中下肢血流量減少最為明顯[6]。微重力環境下，下肢血流減少的同時，股骨、脛骨的骨密度顯著降低[1,6]。但不同于下肢骨，宇航員的顱骨在微重力下血流灌注增加，骨質密度也會有明顯的提升[7]。此外有研究表明在下肢動脈粥樣硬化疾病模型中，血管阻塞是導致骨質流失的主要原因，進一步表明外周血流量和血壓的改變可能是調節骨重建的重要因素[8]。

2 太空環境下骨骼血管的重塑

2.1 血管直徑的改變

在正常生理狀態下，血管內皮細胞存在豐富的一氧化氮合酶(NOS)，NOS通過生成一氧化氮(NO)調節血管平滑肌的張力，進而調節血管的舒張功能[9]。以往研究[10]發現，NO介導的骨阻力動脈血管舒張與骨小梁骨量的增加密切相關。Prisby等[11]的研究表明，微重力動物模型骨骼血管系統中NO合成減少，從而導致內皮依賴性血管舒張功能減弱。而NO合成的減少主要是由于血流量的減少和血管內剪切力的改變導致的內皮NOS信號通路的下調所致[12]。Prisby等[13]的研究發現，微重力環境下血管平滑肌細胞對NO的反應性下降，從而減少NO的利用度。此外，微重力下小鼠超氧化物歧化酶-1(SOD-1)合成減少，黃嘌呤氧化酶(XO)合成升高，從而加速了NO的降解以減少NO的利用度。骨血管阻力動脈的內皮依賴性血管舒張功能受損起到增強骨血管阻力的作用，并進一步限制了微重力下血管充血和血液流動的能力[14]。這可能通過減少骨骼血流量導致骨量生成的減少。雖然目前有研究[15-16]表明低濃度下的NO能夠介導成骨細胞的骨形成作用，并抑制破骨細胞的骨吸收作用，在骨骼重塑的動態過程中起著至關重要的作用。但由于骨細胞同樣可以響應機械刺激并生成NO，并與成骨細胞和破骨細胞進行通訊，血管內皮細胞釋放的NO是否能夠有效參與骨穩態調控通路仍有待進一步研究。

2.2 血管數量的改變

機械載荷缺失可導致骨微血管的稀疏，從而削弱血管內皮與骨骼之間的潛在信號傳導，導致一系列骨骼疾病[16]。正常生理狀態下，骨骼血管的生成受到機械載荷的調節。適當的運動訓練可以將血液更多的輸送到骨骼區域，促進骨骼內血管生成[17]。骨骼廢用狀態下則會發生血管重塑，骨骼中的動脈毛細血管數量減少的同時會導致血流減少，從而導致血管內皮Notch信號下降，后者會導致骨祖細胞數量減少和骨形成減弱[18-19]。太空航行過程中，宇航員通常通過適當運動以減輕骨質丟失，但受到失重和空間的制約，其運動量遠達不到地面上的平均水平。故因長時間無法建立正常運動可能是導致血管數量減少的重要原因之一。Veeriah等[20]的研究表明在微重力環境下，成骨細胞可以響應機械載荷從而過度分泌血管內皮生長因子(VEGF)，通過成骨細胞與內皮細胞之間的串擾促進血管生成。但這種作用對血管生成的程度是有限的，無法對沖其他因素造成的微重力環境下下肢皮質骨內血管生成減少的趨勢[21-22]。

2.3 輻射對血管重塑的影響

宇航員在太空作業時穿著宇航服以抵擋太空惡劣的環境，然而由于宇航服屏蔽高能宇宙射線的能力有限，宇航員在飛行過程中無法避免累積的輻射暴露[23]。太空中的宇宙射線會損害心血管系統。一定劑量的輻射下可以抑制血管形成并促進成熟血管退化[24-25]。增強的活性氧(ROS)是導致這種病理狀態的重要原因[26]。ROS是一系列含氧且性質活潑的物質總稱，具有調節機械轉導和血管功能相關重要信號分子的作用，其中當NO與超氧化物O2-結合時，會形成過氧化亞硝酸鹽。受到射線照射的大鼠血管中過氧化亞硝酸鹽顯著增加，而NO生成減少，降低了NO的利用度[27-28]。而Prisby等[13]的研究也進一步表明，輻射引起的內皮功能障礙是NO清除能力增強導致血管舒張障礙引起，而非NO產生和釋放減少，從而影響到骨重塑作用，減少骨量。

3 血管重塑與骨間質液

骨髓內微血管網絡構成骨髓微循環，當骨髓腔內骨微血管灌注不足時，主要通過壓力介導骨間質液灌注導致骨形成能力下降及骨量的減少[27]。骨髓腔和骨皮質內的毛細血管是骨營養動脈供應血液的最終分支，可以分為上升支和下降支，骨皮質內橫行和縱行的血管分別被稱為福曼氏管和哈弗氏管[28]。骨膜動脈也通過分支毛細血管對骨組織進行供血，并與骨營養動脈通過穿骨質的毛細血管相互耦聯。穿骨的毛細血管是骨陷窩-骨小管網絡內間質液的來源和動力。但從哈弗氏管向埋在骨基質的直接物質擴散不足以維持骨組織的需求，需要間質液壓力梯度驅動的液體流動以維持骨組織細胞周圍營養和代謝的微環境，滿足其生存需要[31]。骨營養動脈具有調節骨髓內壓的功能，通過在骨髓微循環維持骨間質液壓力和液體流動[4]。微重力環境下骨骼血流量減少和下肢動脈壓降低，導致骨骼營養動脈的充血和血液流動能力減弱，血管阻力增加[13]，并進一步影響了骨髓微循環的正常生理狀態，與此同時，骨間質液流量也明顯減少[29]。Bergula等[30]通過股靜脈結扎術增加微重力環境下大鼠骨骼間質液流動能力，發現間質液流動增加的同時，骨量的丟失得到了遏制，從而為后肢骨量丟失與間質液流減少相關的觀點提供了支持。微重力環境下，骨骼間質液的力學環境和成分發生改變，而這又會減弱骨組織細胞獲得氧氣和營養，排出代謝廢物的能力[32,31]。

當間質液發生流動時，作用在骨細胞表面的剪切力為機械負荷誘導的骨細胞活化提供了刺激，并基于刺激(或缺乏刺激)激活了骨合成代謝(或分解代謝)反應[4]。骨細胞作為力學感受器，可以感受壓力與流體剪切力的變化。在微重力下血管重塑之后，髓內壓的改變導致組織間質液流量降低，流體剪切應力也相應發生變化[32]。骨間質液流動是骨陷窩-骨小管系統內調節信號分子的重要運輸方式。分布在骨陷窩骨小管系統內的骨細胞是骨組織的重要力學感受器，通過感受組織液流體剪切力(FFS)和局部應力，將力學信號轉化為Wnt/β-catenin、Notch等多種生物化學信號，傳遞給成骨細胞和破骨細胞，從而調節骨重建過程[33-34]。當血管發生重塑后，間質液流動改變可能會導致骨細胞對力學信號接收改變，促動骨細胞下游信號通路變化，從而導致骨穩態平衡破壞，減少新骨的形成并促進舊骨的吸收[35-36]。

此外，缺血狀態會對骨骼產生多種有害影響，包括骨細胞的凋亡和成骨細胞活性降低，同時缺血性損害會造成骨組織局部pH降低，從而刺激破骨細胞的活性。這一過程使得骨骼無法維持穩態，通過骨重建丟失骨量[16]。

4 結語

在太空環境下，骨血管重塑是造成微重力下骨質丟失的重要因素。骨血管網絡結構改變以及骨骼動脈的內皮依賴性血管舒張功能受損，將起到增強骨血管阻力的作用，并限制再充血和血液流動能力。缺乏運動和太空輻射也是造成血管重塑的重要原因。血管重塑后骨骼長期缺血會導致骨細胞凋亡和成骨細胞活性降低，并一定程度上刺激破骨細胞活性，通過骨重建丟失骨量使下肢骨無法維持正常穩態。

太空環境下骨質疏松可通過一定的方法進行預防和治療。運動可促進肢體血管的擴張，骨血流量增加，為骨組織提供所需的氧氣和營養。根據本文研究，鍛煉并可能部分恢復下肢骨骼動脈對骨間質液的灌注壓力，這會激活骨細胞下游分子信號，調節骨重建過程使成骨和破骨作用平衡，從而減少骨質丟失，達到預防廢用性骨質疏松發生的作用。