垂體激素和激素替代治療對骨代謝調(diào)控的研究進(jìn)展

張平 章雨帆 徐晶晶 吳涵 周文斌 何畏*

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029 2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，江蘇 南京 210029

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，垂體激素如促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促卵泡刺激素( follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促腎上腺皮質(zhì)素(corticotropin，ACTH)等，是通過作用于其靶腺而對骨代謝進(jìn)行間接調(diào)控。近年來，有研究相繼揭示了垂體激素TSH[1]、FSH[2]、ACTH[3]對骨代謝的直接調(diào)控作用，這些突破性研究進(jìn)展打破了垂體激素是通過作用于靶腺從而間接對骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)觀念，提出垂體-骨軸新概念[4]。垂體功能低下的患者需服用生長激素、糖皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺素等替代治療來維持體內(nèi)各種激素的平衡狀態(tài)，但這些激素的長期使用也對人體骨代謝有著不同的作用，并且各種激素之間的作用可能互相影響，對于這些替代激素對骨代謝影響的認(rèn)識，是我們進(jìn)行個體化治療必不可少的前提。

1 垂體激素對骨代謝的調(diào)控

1.1 GH

生長激素(growth hormone，GH) 和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)在調(diào)節(jié)骨代謝中具有至關(guān)重要的作用。GH缺乏不僅嚴(yán)重影響身高，而且也會對骨轉(zhuǎn)換及骨密度產(chǎn)生不良影響[5]。一項(xiàng)中國的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與健康成年男性相比，兒童期生長激素缺乏的成年男性在停止GH替代治療后，體內(nèi)的IGF-1水平明顯降低，并且脛骨及橈骨遠(yuǎn)端的總體積骨密度、皮質(zhì)骨密度、面積、厚度，骨小梁密度、厚度、體積分?jǐn)?shù)均明顯降低。同時他們體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換更活躍，表現(xiàn)在I型膠原羧基端肽β及堿性磷酸酶明顯升高[6]。但是國外的研究顯示，在成年GH缺乏的男性患者中，脛骨及橈骨的骨微結(jié)構(gòu)并沒有明顯改變[7]。這種結(jié)果可能是研究樣本的來源及大小造成的。

肢端肥大癥是GH分泌過多形成的，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)血清骨形成及骨吸收標(biāo)志物、尿骨吸收標(biāo)志物水平均升高[8]，但骨吸收水平變化更顯著[9]，這種特征可能是由于IGF-I對核因子NF-kB受體活化因子配體(receptor activator for NFκB ligand，RANKL)的誘導(dǎo)作用，導(dǎo)致破骨細(xì)胞形成增強(qiáng)[10]。在骨骼結(jié)構(gòu)方面，Madeira等[11]用高分辨CT報(bào)告了肢端肥大患者脛骨遠(yuǎn)端骨小梁密度、骨小梁體積與組織體積之比和小梁數(shù)量均降低。椎體骨折(vertebral fractures, VFs)是骨骼暴露于GH和IGF-I過量的結(jié)果[12]，超過50 %的骨折個體患有多個或嚴(yán)重的VFs[13]，這可能嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

1.2 TSH

TSH可直接抑制破骨細(xì)胞，最近的研究表明，TSH通過作用于TSH受體( thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)的G蛋白耦聯(lián)受體[14]來減少破骨細(xì)胞的形成。已有研究[15]對于亞臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)對于骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行了探討。一項(xiàng)為期11個月的研究發(fā)現(xiàn)，15名患有亞臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的絕經(jīng)前婦女，與對照組相比，沒有發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的改變[16]。但美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查收集的數(shù)據(jù)顯示，低血清TSH水平與骨質(zhì)疏松癥之間存在關(guān)聯(lián)，在健康的美國黑人和白人婦女中，隨著TSH增加，骨密度在正常范圍內(nèi)呈逐漸增加[17]。

有研究指出亞臨床甲狀腺機(jī)能減退患者的股骨骨密度明顯降低[18]，而甲狀腺自身免疫則被認(rèn)為是這些患者骨折風(fēng)險(xiǎn)升高的潛在標(biāo)志[10]。相反，也有研究發(fā)現(xiàn)在男性及女性中，亞臨床甲狀腺機(jī)能減退與髖部骨折及骨密度無明顯關(guān)聯(lián)[20]。因此，現(xiàn)有的證據(jù)不能完全確定亞臨床甲狀腺機(jī)能減退癥在成年人中可能導(dǎo)致的骨骼改變。

1.3 FSH

2006年，研究者通過小鼠試驗(yàn)首次觀察到FSH對骨量的直接調(diào)節(jié)作用[21]。該研究發(fā)現(xiàn)FSH受體(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SHR)主要存在于破骨細(xì)胞及前體細(xì)胞表面，F(xiàn)SH通過FSHR介導(dǎo)的作用增強(qiáng)破骨細(xì)胞的分化和功能；同時該研究發(fā)現(xiàn)FSH直接刺激骨髓粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα，而后激活RANKL誘導(dǎo)的信號通路增加破骨前體細(xì)胞的增殖，促進(jìn)分化，誘導(dǎo)高轉(zhuǎn)換性骨量丟失[22]。這些證據(jù)均表明，F(xiàn)SH 通過一個特定的更短的FSHR的異構(gòu)體直接作用于骨骼，促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收[2,21]。

FSH水平與骨量丟失之間的關(guān)系已被廣泛研究，在一組年齡在45～55歲的中國南方女性中，F(xiàn)SH最高四分位的女性骨質(zhì)疏松發(fā)生率是最低四分位的1.3～2.3倍[23]。但圍絕經(jīng)期婦女骨量的丟失是通過促性腺素還是性激素發(fā)揮作用目前仍存在爭議[24]。婦女健康研究[25]對2 375名圍絕經(jīng)期婦女進(jìn)行了縱向隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)FSH水平與骨吸收標(biāo)志物之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性(β=0.003，partialR2=2.1%，P<0.000 1)，而與血清雌二醇(estradiol，E2)無關(guān)。此外，E2/FSH比例較高的圍絕經(jīng)期女性，脊柱腰段的骨量丟失水平較低[26]。所有這些觀察都表明圍絕經(jīng)期的骨量丟失不僅依賴于雌激素，還有一部分可能與FSH對骨的作用相關(guān)。

1.4 OT

最近研究發(fā)現(xiàn)OT對骨骼穩(wěn)態(tài)具有直接調(diào)節(jié)作用[27]，OT對骨的影響可能來自其對細(xì)胞譜系的影響，特別是，OT似乎將普通的間葉干細(xì)胞前體轉(zhuǎn)向成骨細(xì)胞而不是脂肪細(xì)胞譜系[28]，并且OT也被證明能刺激成骨細(xì)胞的增殖和活性[29]。此外，Liu等[30-31]的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期和哺乳期OT的升高與迅速的胎兒骨形成和母體骨吸收是一致的，而胎兒骨形成需要精細(xì)的鈣離子補(bǔ)充以形成礦化。這說明完整的OT軸能通過增加母體的骨吸收，降低骨形成，促進(jìn)鈣離子的代際轉(zhuǎn)移，動員母體骨鈣供給胎兒的骨骼發(fā)育。

雌激素在OT對成骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)中具有正性作用。在為期6年的OPUS研究[27]中發(fā)現(xiàn)血清OT與BMD密切相關(guān)：年齡在18～45歲之間的婦女，OT水平與脊柱(r=0.12，P=0.000 2)和髖部(r=0.21，P<0.000 1)骨密度相關(guān)；然而，在排除雌激素因素后，OT水平低下與嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥相關(guān)。在一項(xiàng)獨(dú)立研究[32]中，絕經(jīng)后女性夜間低水平的OT分泌與骨微結(jié)構(gòu)退化有關(guān)。然而，MINOS研究[33]提出，在男性中OT和BMD、骨轉(zhuǎn)換率、骨折之間缺乏相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)調(diào)了可能由雌激素調(diào)節(jié)OT作用而引起的性別差異。

1.5 ACTH

ACTH是一種由39個氨基酸組成的多肽，在垂體中以及在許多外周位點(diǎn)中合成。Zhong等[34]2005年的研究發(fā)現(xiàn)完整的CRF-POMC-ACTH糖皮質(zhì)激素軸存在于骨骼中的細(xì)胞中。Isales 等[35]發(fā)現(xiàn)，ACTH除了促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖之外，也能夠顯著增加成骨細(xì)胞中膠原蛋白的合成，且成骨單位強(qiáng)烈表達(dá)黑素皮質(zhì)素2受體(melanocortin 2 receptors，MC2Rs)。同時也有研究表明，ACTH通過其對 MC2Rs 的作用，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子[3]，這可能轉(zhuǎn)化為ACTH對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨壞死的保護(hù)作用。但是，ACTH反應(yīng)似乎具有閾值作用，即對該反應(yīng)沒有劑量依賴性。

2 激素替代治療對骨代謝的調(diào)控

2.1 GH替代治療

基因重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)可使BMD明顯升高，但其對BMD的影響可能與治療的時間相關(guān)，2004年一項(xiàng)研究表明，治療時間在12個月以內(nèi)的患者，BMD均無明顯的增加[36]。而 2014年Barake等[37]發(fā)現(xiàn)當(dāng)治療時間超過12個月時，腰椎和股骨頸BMD顯著增加。

rhGH治療能明顯降低椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，Mazziotti等[38]發(fā)現(xiàn)與治療的GHD相比，未經(jīng)治療的患者椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)高出6.8倍。即使在校正年齡后，這種差異仍然很明顯。有趣的是，治療組和未治療組的GHD之間的骨折風(fēng)險(xiǎn)差異在替代治療的早期就變得非常顯著。

2.2 性激素替代治療

睪丸激素替代治療可增加BMD[39]，Hermann及Benito分別于2007年及2005年對72名性腺功能減退患者的BMD進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)既往未接受睪丸激素替代治療的患者，經(jīng)替代治療后，全髖及脊柱的BMD顯著增加，且第一年BMD增速最快(95.2 ±5.9 至120.0 ±6.1 mg/cm3)[40]，同時Benito等[40]的研究還發(fā)現(xiàn)在2年的激素替代治療后骨小梁的結(jié)構(gòu)更加完整。然而睪丸激素治療對骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然未知。在2008年的橫斷面研究中[41]，性腺功能減退患者BMD 的T值更低，VFs的高發(fā)生率與未經(jīng)治療的GHD相關(guān)，但不受性腺功能減退癥治療的影響。性腺功能狀態(tài)可能會影響成年GHD患者的BMD，但不影響發(fā)生椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步表明無論患者的性腺狀態(tài)如何，都會產(chǎn)生rhGH治療的有益效果。

2.3 甲狀腺素替代治療

與原發(fā)性甲狀腺功能減退癥相反，TSH不能用于監(jiān)測中樞性甲狀腺功能減退癥的替代治療療效及L-T4的調(diào)整[42]。因此，中樞性甲狀腺功能減退癥的過度治療很常見，特別是合并其他垂體激素缺乏癥的情況下[43]。GH是甲狀腺素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要決定因素，可促進(jìn)T4轉(zhuǎn)換為T3[44]。在2014年針對GHD患者研究的事后分析中，Mazziotti等[45]報(bào)告稱接受L-T4劑量高于1.3 μg/(kg·d)的患者VFs的發(fā)生率更高(P=0.03)。這種現(xiàn)象在接受GHD治療的患者中更為顯著，這與生理概念相一致，即rhGH刺激T4脫碘轉(zhuǎn)換為T3，使外周組織更多地暴露于甲狀腺素，而未經(jīng)GHD治療的患者骨骼可能受到甲狀腺素過度治療的同時，得以相對保護(hù)。

2.4 經(jīng)治療的中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

替代治療不能模擬正常體內(nèi)激素水平的狀態(tài)，并且由于缺乏有效的生物標(biāo)志物，中樞性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的治療效果的檢測也變得更加困難[46]。Ragnarsson等[47]一項(xiàng)研究報(bào)道，與ACTH/腎上腺軸正常的垂體功能減退患者(240例)相比，ACTH不足的垂體功能減退的患者(125例)經(jīng)糖皮質(zhì)激素替代治療后，女性腰椎(P=0.002)和股骨頸(P=0.006)BMD降低，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率升高(P=0.004)，而男性沒有表現(xiàn)出該現(xiàn)象。2014年的一項(xiàng)研究[48]顯示，在糖皮質(zhì)激素充足和不足的患者中，若氫化可的松給藥劑量為20 mg/d，BMD均可以得到改善。

中樞腎上腺皮質(zhì)功能低下的骨折數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)對51名患者的事后分析[49]中發(fā)現(xiàn)，每天使用高于28 mg的氫化可的松與較高的VFs發(fā)生率有關(guān)，主要是在無替代治療的GHD的情況下，在缺乏生長激素的情況下，糖皮質(zhì)激素在周圍組織可被過度激活。

3 結(jié)語

生長激素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、性激素等垂體激素可以通過直接作用于成骨、破骨細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用，進(jìn)而出現(xiàn)骨代謝標(biāo)志物的變化，影響骨量及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。垂體功能減退患者在長期的激素替代治療中，也會出現(xiàn)相應(yīng)的骨代謝方面的改變。在臨床工作中，應(yīng)充分重視垂體激素及激素替代治療對骨代謝的調(diào)控作用，減少骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。