基于虛毒瘀理論探討原發性肝癌的治療

黨志博 晏 軍 李玲孺 李 玲 周怡馳 胡世平

1.北京中醫藥大學東直門醫院消化科，北京 100700；2.北京中醫藥大學深圳醫院肝病科，廣東深圳 518100；3.北京中醫藥大學棗莊醫院肺病科，山東棗莊 277000；4.北京中醫藥大學中醫體質與生殖醫學研究中心，北京 100029

根據全球2018年最新癌癥數據，在所有癌癥疾病中，肝癌的發病率位于第6位，死亡率位于第4位[1]。我國2015年最新的癌癥數據顯示，肝癌發病率居惡性腫瘤第4位，死亡率居第2位[2]。我國肝癌醫療負擔仍然較重，防治難度較大。肝癌的治療方面，早期肝癌患者可以通過肝切除術及肝移植術獲得根治性治療，不具備外科手術條件的中晚期患者可采用局部消融治療、介入治療、放射治療及全身治療[3]。中醫治療屬于全身治療的一種，可以改善患者臨床癥狀，提高患者免疫力，減輕放化療等帶來的副作用，提高患者生活質量及遠期生存率。在肝癌治療過程中采取適當的中醫治療，可以起到輔助治療、減毒增效的作用[4]。中醫治療的重點在于對原發性肝癌病因病機及辨證論治的把握。

1 原發性肝癌的病因病機

中醫沒有原發性肝癌病名的記載，其臨床常見癥狀包括右脅下腫塊逐漸增大、表面高低不平、質地堅硬，疼痛時作、發熱，伴乏力、納差及消瘦等，病情呈進行性加重。根據以上表現，原發性肝癌應歸屬于中醫“癌病”范疇，其癥狀也與中醫“肝積”“積聚”“癥瘕”類似。《圣濟總錄》云：“積氣在腹中，久不差，牢固推之不移者，按之其狀如杯盤牢結，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消。”其對腹部癌病的描述可以類比現代晚期肝癌的癥狀。筆者認為原發性肝癌的發生、發展有以下特點：

1.1 正虛為主

《靈樞》云：“壯人無疾，虛則有之。”正氣在防治肝癌發生的過程中起主導作用。先天稟賦不足，生活失于調攝、勞累過度，素有舊疾、久病耗傷或年老體衰，均可損及人體正氣，正氣內虛則無力抗擊外邪，陰陽失衡，臟腑功能失常，則氣血津液失調，邪氣壅塞而成肝內結塊。正如《醫宗必讀》所說：“積之成者，正氣不足，而后邪氣居之。”又如《諸病源候論》所講：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚。”

1.2 癌毒為要

除卻外感六淫可由表入里，滯留臟腑，進而損傷正氣外，還有諸如病毒、黃曲霉素、放射性物質等皆可對人體造成損害。乙肝病毒感染是我國原發性肝癌的主要危險因素之一，是損傷人體的“疫毒”。若“疫毒”內侵，正氣無力抗邪，則客邪久留，臟腑氣血陰陽失調，導致氣滯、血瘀、痰濁等病理變化，日久可釀成癌毒，相互郁結于肝而形成包塊。

1.3 瘀血為伴

《衛生寶鑒》云：“凡人脾胃虛弱或飲食過常或生冷過度，不能克化，致成積聚結塊。”若飲食不節或飲食不潔，均可導致脾氣受損，脾不運化，則痰濁內生、痰凝氣滯，進而氣滯血瘀、痰結癌毒聚于肝。此外需要強調的是，飲酒過量亦是原發性肝癌的高危因素之一，過量飲酒傷及脾胃，脾失健運，引起正氣虧虛，氣虛血瘀，或內生濕邪，濕邪困脾，均可導致痰飲、瘀血等互結于肝。正如《醫宗必讀》曰：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰。”

綜上所述，肝癌的發生涉及諸多因素，但論其要詣，不外乎上述幾個方面。肝癌是在正虛的基礎上，邪氣乘虛而入，致氣血津液代謝失常，氣郁、血瘀、痰凝、濕氣等病理產物相互糾結，以致機體陰陽失調，臟腑功能失常，日久積滯而成肝內有形之腫塊。其病位主在肝，也可涉及他臟。病性屬虛實夾雜，本虛標實。此外，該病是一個全身性疾病，全身屬虛，局部屬實。特點是全身表現為正氣虧虛、陰陽失衡、臟腑失調之虛象，局部則表現為氣滯、痰凝、血瘀等有形邪實。圍繞肝癌的發病特點，結合中醫整體觀念及辨證論治的治療思維，筆者認為其治療法則當著重關注以下幾個方面：

2 原發性肝癌的治療

依據原發性肝癌的基本病因病機，其總體治療原則應為扶正祛邪，攻補兼施。筆者認為，其具體治療法則當以調理肝脾二臟為主導，重視益氣化瘀，同時不忘解毒消癥。

2.1 健脾益氣

氣是構成人體的最基本物質，也是維持人體生命活動的基本源泉。氣的生理功能包括推動作用、溫煦作用、防御作用、固攝作用等。正氣是與邪氣相對應的概念，人體正常的生理功能全賴正氣的充盈，若正氣虧虛，抵御外邪之力減弱，則邪氣可趁機侵入機體。人體正氣之充盈有賴于脾胃的正常運化。《靈樞》說：“谷不入半日則氣衰，一日則氣少矣。”若脾胃的功能異常，則導致氣的失常，即氣虛。故健脾以充正氣，此為一。其次，飲食內傷，易損及脾胃，脾失健運，日久則氣虛無力推動血行，瘀血與邪氣郁結可成有形之結塊，故健脾以行氣血，此為二。再者，補脾氣是治未病的需要。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”肝病日久，必然影響脾的正常生理功能，故健脾以既病防變。最后，原發性肝癌的患者往往伴隨放化療等治療過程，易影響脾胃運化，健脾益氣有利于患者胃氣的恢復，故健脾以故護脾胃。

健脾益氣應重用黃芪。黃芪甘，微溫，歸脾、肺經。功效是補氣健脾、升陽舉陷、益衛固表，長于治療脾氣虛證、衛氣不固之氣虛自汗等。《本草匯言》曰：“補肺健脾，實衛斂汗，驅風運毒之藥也。”臨床治療癥瘕可將黃芪與丹參配伍，以益氣活血、化瘀通絡。現代藥理研究表明，黃芪主要作用為增強免疫功能、改善血流動力學[5]、擴張冠狀動脈、改善微循環、降低血壓，以及調節血糖等[6]。實驗研究表明，黃芪的有效成分黃芪甲苷可以通過調節氧化應激和核因子-κB信號通路抑制肝癌細胞HepG2的增殖，并促進其凋亡，進一步說明了黃芪的抗腫瘤作用及機制[7]。另有研究發現，黃芪多糖可能通過調控PI3K/AKT信號通路抑制自噬，從而發揮抗腫瘤作用[8]。臨床試驗也發現，中藥黃芪具有增強人體免疫力和抗感染等作用[9]。

2.2 疏肝解郁

原發性肝癌的主要病變部位是肝，病邪居于肝內，日久必然影響肝的正常生理功能。首先體現在肝失疏泄，肝的疏泄異常，一方面會導致氣機運行不暢，出現氣機郁結的病理變化，進一步血行障礙，形成血瘀，或為癥瘕、結塊，也可導致津液輸布障礙，產生痰濁、水濕等病理產物，加劇原發性肝癌的病情。另一方面，肝失疏泄還會影響脾胃正常的升清降濁，不利于水谷的消化吸收。此外，肝失疏泄也會影響患者的情志，原發性肝癌患者往往肝氣郁結，性格急躁易怒，同樣不利于疾病的恢復。故治療原發性肝癌還應疏肝解郁。

疏肝解郁應首選柴胡。柴胡苦、辛，微寒，歸肝、膽經。功效是解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣。柴胡辛行苦泄，性善條達肝氣，長于治療肝郁氣滯證。《神農本草經》曰：“主心腹腸胃結氣，飲食積聚，寒熱邪氣，推陳致新。”柴胡常與白芍同用，以條達肝氣，補養肝血，使氣血得暢。現代藥理研究表明，柴胡的有效成分可以緩解肝損傷，減少肝細胞的損傷及壞死，改善肝功能[10]。柴胡皂苷D可抑制肝癌細胞HepG2的增殖及裸鼠肝癌的形成[11]。此外，還有研究發現，柴胡皂苷D可以通過負調控mTORC信號傳導通路誘導人肝癌細胞增強自噬，從而起到抗腫瘤作用[12]。有報道發現，中藥經典方劑小柴胡湯可以用于治療免疫系統疾病，常用于治療自身免疫性肝炎及乙型肝炎等，具有很好的護肝效果[13]。

2.3 養陰柔肝

肝體陰而用陽，陰陽互根互用，若肝陽過亢，肝陰無力制陽，則嚴重影響肝的疏泄及藏血之功能，故肝陰充足是肝發揮正常生理功能的先決條件。從肝癌的致病角度及其治療層面上看，一方面，肝之癌毒可化生熱毒耗傷肝陰；另一方面，外科治療及放化療等也會傷及人體陰液，導致肝陰不足、肝失所養，影響肝的生理功能，加重病情。故治療原發性肝癌宜養陰柔肝。

養陰柔肝宜選白芍。白芍苦、酸，微寒，歸肝、脾經，其功效為養血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽，主治肝陰不足、血虛肝旺、肝氣不疏所致脅肋疼痛，長于治療肝血虧虛證。白芍酸斂肝陰，養血柔肝而止痛，常配柴胡、當歸，可治療血虛肝郁。現代藥理學研究表明，白芍的藥理作用包括抗炎、鎮痛及保肝等作用[14]。此外，網絡藥理學研究還發現，白芍-柴胡藥對可通過對Ras信號通路、PI3K/AKT信號通路調控肝癌細胞過程及其代謝來發揮治療作用[15]。臨床應用白芍可治療各種腹痛為主的消化性疾病及肝陽上亢等病證[16]。

2.4 化瘀消癥

肝內癥積是原發性肝癌患者的局部病癥體現。原發性肝癌患者正氣本虛，氣為血之帥，氣虛或氣滯無力推動血行，血行不暢，阻滯于肝，形成瘀血。一方面，形成的瘀血影響全身及局部的血液運行，可引起疼痛、出血，或導致經脈阻塞不通，瘀阻肝內形成癥積；另一方面，瘀血可與痰濁、濕邪等互相郁結，形成癥積，影響肝之疏泄、導致氣機不暢，也會加重血瘀及原發性肝癌患者的病情。中醫認為“久病必瘀”，且“瘀血不去，新血不生”，故化瘀消癥是治療原發性肝癌必須兼顧的重要環節。

化瘀消癥藥當首推丹參。丹參苦，微寒，歸心、心包、肝經。丹參的功效是活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神，其祛瘀生新而不傷正。《本草綱目》謂其能“破宿血，補新血”。丹參長于治療癥瘕積聚，《本草便讀》：“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結，為調理血分之首藥。”現代藥理研究表明，丹參可改善微循環，修復肝臟細胞，有抗菌消炎作用及抗腫瘤作用[17]。丹參的有效成分丹參酮ⅡA可抑制人肝癌HepG2細胞的增殖與遷移，并誘發細胞凋亡[18]。還有研究表明，丹參酮ⅡA可以通過下調自噬，抑制肝內膽管癌細胞在乏氧條件下異常增高的侵襲力[19]。

消癥散結可選鱉甲。鱉甲甘、咸，寒，歸肝、腎經，其功效為滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅散結。鱉甲長于治療肝腎陰虛證及癥瘕積聚，尤其適用于具有陰虛內熱證型的原發性肝癌患者。《神農本草經》言其“主心腹癥瘕堅積，寒熱，去痞息肉”。現代藥理研究表明，鱉甲可以調節免疫，抗纖維化，抗腫瘤及增強骨密度[20]。丹參和鱉甲配伍，共奏活血散結、祛瘀消癥之效。鱉甲煎丸是中醫經典方劑，是治療瘧母的良方，在現代臨床應用中主要用于肝纖維化、腫瘤及肝硬化等[21]。

2.5 清消癌毒

疫毒是一類具有強烈傳染性的病邪。《素問》云：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似。”《諸病源候論》說：“人感乖戾之氣而生病，則病氣轉相染易，乃至滅門。”疫毒不僅有傳染性，還會對人類造成嚴重災害。在原發性肝癌的發生、發展中，乙肝病毒及丙肝病毒感染是高危風險因素，均屬于疫毒之列。疫毒作為疾病變化中的邪氣，不但損耗人體正氣，而且與痰瘀之邪膠結日久而成癌毒之邪，對肝內癥積的形成起促進作用，故應按照扶正祛邪之指導原則，積極采取清消癌毒之法，以幫助機體祛邪外出。

清消癌毒可用重樓。重樓又名蚤休，味苦，微寒，有小毒，歸肝經，其功效為清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚，善治癰腫疔瘡、毒蛇咬傷、驚風抽搐、跌打損傷。《本草匯言》：“蚤休，涼血去風，解癰毒之藥也。”現代藥理研究表明，重樓可以抗腫瘤，止血，鎮痛鎮靜，免疫調節，抗心肌缺血，抗菌消炎等[22]。重樓的抗腫瘤機制研究較為全面，主要為以下幾個方面：誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞轉移、腫瘤細胞增殖、耐藥細胞株，調節機體免疫功能[23]。重樓皂苷Ⅰ可以阻斷人肝癌細胞SMCC-7721自噬流，增加自噬體數量，其機制可能與抑制PI3K/mTOR信號通路有關[24]。重樓臨床應用廣泛，Man等[25]研究表明，重樓皂苷具有抗肺癌轉移作用。重樓醇提取物可提高機體的抗脂質過氧化能力，加速氧自由基清除，對免疫性肝損傷小鼠起到保護作用[26]。

3 小結

原發性肝癌是一種常見病、多發病、難治病，是全身性疾病的局部表現，往往不能單靠某種治療手段取得徹底治愈的效果。中醫藥干預在患者術后的預后治療、體力恢復、減少手術并發癥、預防腫瘤復發轉移、提高生活質量及延長生存期等方面均有較好的療效。臨證施治時，當四診合參、辨證論治，以扶正祛邪、攻補兼施為綱，立足于調和肝脾二臟，將健脾益氣、疏肝解郁、養陰柔肝、化瘀消癥及清消癌毒等治療法則有機結合，靈活運用，可以獲得最佳治療效果。