在化療后乳腺癌人群中開展肝主疏泄與認知衰退試驗的可行性分析*

王 冰 趙東曉 關徐濤 高 萍

乳腺癌是女性最易受威脅的癌癥之一,發(fā)病人數(shù)越來越多,而且也是全世界發(fā)病排第二位的惡性腫瘤[1]。但隨著綜合治療技術的不斷發(fā)展,復發(fā)、病死率已經(jīng)明顯減低，患者的生存時間也隨之延長，這當然與化療密切相關。雖然化療方案越發(fā)先進，但是由于化療不良作用(如脫發(fā)、嘔吐、肢體麻木、免疫力降低等)的存在，患者極易產(chǎn)生排斥、憤怒、郁悶、易激動等負性情緒；有研究發(fā)現(xiàn)[2]乳腺癌患者接受化療后極容易出現(xiàn)上述不良情緒或較前嚴重。化療對大腦記憶力等認知能力也造成了負面影響，大幅度減低患者的生存質量。化療相關認知功能障礙(Chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI)，指的是腫瘤患者在化療進行中或化療結束后產(chǎn)生的學習信息能力、視覺空間功能、推理思維能力等認知領域侵害[3]。有臨床研究顯示，CICI在腫瘤中很多見，發(fā)生率基本在16%～74%，在乳腺癌化療后患者中，更是被報道經(jīng)常忘記事情、反應遲鈍等。美國癌癥學會將其概括為回憶受限、注意渙散、健忘、協(xié)調能力差以及行動力低下等。神經(jīng)心理學研究也顯示乳腺癌患者在化療完成或者晚期都存在一定程度的認知受損[4]。雖然已有學者研究證實了乳腺癌CICI的存在，但很少對其治療進行研究，所以進行乳腺癌人群的認知功能篩查，提高術后化療后乳腺癌患者的生存質量顯得尤為重要，也可為我們課題組下一步對其進行中醫(yī)中藥治療提供理論依據(jù)。

1 乳腺癌的負性情緒

情緒不穩(wěn)定者合并大量負性情緒，會降低正常個體的工作效率，可能反復出現(xiàn)失眠、頭暈、頭疼癥狀導致內分泌失調，日久發(fā)展為抑郁證。對于患者來說，負性情緒會打擊其接受治療的信心，甚至拒絕進一步治療，增加了治療難度，減少了康復的希望；給醫(yī)護工作造成阻礙；憂思過度也會損害身體免疫力，減小治療有效率；相比較于情緒穩(wěn)定者，情緒不穩(wěn)定者(高神經(jīng)質)對負性情緒刺激具有高敏感性，持久的緊張、悲觀情緒會對機體造成慢性應激，到一定程度便出現(xiàn)健忘、失眠、注意力渙散等認知功能降低的表現(xiàn)。李寧[5]、劉紫陌等[6]學者進行動物實驗研究的結果與此一致，提示憤怒等情緒使中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，進而降低認知能力。負性情緒刺激會損害人體消化、循環(huán)、神經(jīng)、內分泌等各大系統(tǒng)，出現(xiàn)頭暈頭痛、失眠等癥狀，嚴重者形成心理疾病，更甚者致癌。負性情緒對人體傷害頗多，所以我們的研究很有必要。

乳腺癌化療患者經(jīng)常存在不同程度的煩躁、郁悶等情緒，而且合并煩躁情緒患者癌性疼痛較化療前更為明顯[7]。這可能是因為不同情緒特質的影響所致。相比情緒穩(wěn)定者，情緒不穩(wěn)定患者具有高神經(jīng)質，面對疾病的折磨往往更深刻、更頻繁地感受到恐懼、無奈、疼痛等不良情緒體驗，而且多采取退縮、厭世、回避等方式。乳腺癌化療后患者存在大量負性情緒，負性情緒降低其生活質量，關注乳腺癌化療患者負性情緒非常有必要，利于臨床上預防此類情緒特質產(chǎn)生[8]。

2 乳腺癌負性情緒的可能發(fā)病機制

應激學說是眾多衰老假說之一，應激是體內對于內部以及外部刺激所產(chǎn)生的非特異性的免疫應答，應激來源不一，對于機體社會環(huán)境的改變、自然災害以及情緒都可以造成應激。而過度的應激會激發(fā)出機體的神經(jīng)內分泌免疫反映，而下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)是應激反應的核心部分。HPA軸可以釋放多種激素如糖皮質激素(GC)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)等。由于HPA軸的過度激活可使得下丘腦釋放腎上腺皮質激素釋放激素增多，從而導致垂體釋放較多的ACTH，然而后者又可再次作用于腎上腺皮質，引起GC水平的上升。大量現(xiàn)代研究表明長期情緒調節(jié)不良，復負性情緒積累可導致多種疾病其中不乏認知相關性疾病[9]如MCI、AD、抑郁癥等，而這些也與HPA軸的過度亢進有密切關系。HPA軸功能持續(xù)亢進會導致皮質醇升高并激活糖皮質激素受體(GR)，而GR對應激反應十分敏感同時又十分容易受損[10]，最終損壞海馬神經(jīng)細胞，致使海馬體積縮小從而損傷認知功能，加速腦老化進程。所以長期負性情緒積累可導致HPA軸的過度亢進從而使得認知功能下降。

氧化應激是指人體內自由基 (Reactive oxygen species, ROS) 的產(chǎn)生與消除，氧化與抗氧化之間作用紊亂, 可能與ROS生成量多、使用太少，或機體補充抗氧化物質過多反而導致抗氧化能力減低等，最終造成機體氧化加劇，炎癥細胞浸潤，機體分泌大量蛋白酶，造成氧化中間產(chǎn)物堆積，最終損害機體細胞或組織。Kohler等[11]研究顯示氧化應激反應會導致或加劇患者的多睡少動、思維禁錮及行動遲緩、情緒調節(jié)不良、認知缺損等各種病態(tài)表現(xiàn)。氧化應激也會加重大腦功能損傷[12]。

3 乳腺癌CICI的中醫(yī)病因病機

乳癌病又稱為“乳巖”“翻花石榴”等，屬于“癥積”的范疇。病因有“正氣虛衰、情志失調、外邪侵襲、飲食過度”等。情志失調對其影響最直接。乳房積塊與人體五臟六腑均有關聯(lián)，但是與肝關系最密切，具體表現(xiàn)為肝經(jīng)與肝血方面[13]。《靈樞·經(jīng)脈》認為足厥陰上至肝膈，布滿胸脅環(huán)繞乳頭而分布，肝經(jīng)循行部位與乳房相關，元·朱丹溪認為，乳癌乃肝郁成核，乳巖多發(fā)于女性，因女性經(jīng)帶胎產(chǎn)都耗傷肝血，易致肝血虛，所以女子肝中氣血和乳巖關系密切。清朝顧世澄認為“男女乳頭均屬于肝”。上述均表明了肝與乳房息息相關。明朝孫一奎指出“血為水谷精微所化生，散于臟腑……女子乳汁、經(jīng)水皆來于此”。乳汁與肝關系密切。因全身之血，雖來源于水谷，但貯藏于肝，肝主宣發(fā)肅降，將氣血輸布至五臟六腑，其中上輸乳房部分，通過蒸騰氣化作用，化為乳汁。故肝經(jīng)氣血與乳腺關系密切。

肝主疏泄，主司人的精神、意識等情志活動，女性本身易情緒不穩(wěn)定，經(jīng)帶胎產(chǎn)引起氣血變化，更易肝氣郁結。乳癌基本病機為：脾虛運化無源，腎精虧虛沖任失調；肝血虛，乃本虛；情志失調，肝郁氣滯，乳絡郁滯是關鍵；而血瘀痰凝是其標實。《青囊秘訣》指出乳巖乃脾性多疑……多怒，多思所生成，導致肝氣不舒, 陽明之血騰沸[14]，可見肝氣郁結，情志失調對乳癌發(fā)病的主要誘導作用。加上先天不足，后天失于調和，造成邪毒堆積，乳絡阻滯加重，肝氣乘脾，脾虛則痰凝，痰瘀凝滯乳絡日久，終發(fā)為積塊。

中醫(yī)整體觀念強調“形神合一”，形是人的外在軀體，神指人的內在情志，既需要氣血臟腑調和，又需要各種情志活動。中醫(yī)七情乃喜、恐、思、驚、怒、憂、悲等七種情志變化，是人們對周圍環(huán)境和征象所表現(xiàn)出的情感體驗，在適度的范圍內，情志一般不會造成疾病，若機體受到劇烈而長期的外界刺激后，超出了人體可以耐受的范疇，則導致五臟受損, 臟腑功能調節(jié)異常, 或機體氣血陰陽失于平和，就會致病，或使原有癥狀加重、惡化，中醫(yī)稱為“情志致病”。七情以五臟、氣血津液為物質基礎，五臟與七情的變化又相互影響，例如《黃帝內經(jīng)》認為“喜樂會損傷心氣，大怒會損傷肝臟，悲憂損傷脾臟”。先秦時代就有關于情志致病的觀點，如《素問》中的《陰陽應象大論》指出:“五內化生五氣，方得生出喜怒悲憂恐”。《黃帝內經(jīng)》有“大怒則氣上，乃至嘔血或飧泄”“驚恐難解易傷精，傷精易致骨萎軟”等情志導致癥狀的記載。郁病、梅核氣等皆屬情志病。情志太過會損傷機體臟腑功能，也會阻礙氣血運行，因此調暢情志對預防疾病的發(fā)生具有有利的作用。朱丹溪認為“氣血若得相合，則諸疾難生，然而若情志不暢，則百病始發(fā)”[15]。情志還可導致精血瘀滯、生痰化飲等多種病證；情志致病主要以氣機失調為主，氣機升降失調，則臟腑功能紊亂，導致正氣虧虛，邪氣易湊，邪盛正虛則致病。肝主疏泄功能，與情志關系密切，肝臟異常變化會影響大腦及植物神經(jīng)功能，長期的情志應激變化會引起腦中樞機能異常和神經(jīng)交感、內分泌功能失調[16]。

中醫(yī)學中沒有CICI的病名，根據(jù)其定義及表現(xiàn)，屬于中醫(yī)“健忘”“癡呆”的范圍，健忘同時也稱之為“喜忘”“多忘”，是本虛標實之病。古代醫(yī)學認為健忘多為虛證，病發(fā)于心腎脾，病機多為心神虛損、脾氣虧虛和腎精耗竭。痰、熱和瘀是使健忘發(fā)展為癡呆的關鍵因素[17]。關于癡呆，藏象學說認為 ，腦主管元神，心主司識神，中醫(yī)里認為其病在腦，與心肝腎脾等休戚相關，初發(fā)病多實性病癥，痰濁蒙于頭竅、瘀血阻于腦絡發(fā)為此病。久病則精氣虧損，則為本虛。陰陽氣血不足為主。健忘、癡呆等神志病癥病因主要為陰陽失于平衡、臟腑精氣虛衰等，臟腑精氣衰則不能供養(yǎng)腦部，心腦不得滋養(yǎng)，內在空虛，外界邪氣易于侵擾腦神，終致神明失用，進而產(chǎn)生健忘、癡呆等認知缺損病癥。陳士鐸認為肝郁乘脾，不能化痰，胃虛無法制約水液，而痰不得化，聚胸中，上心竅，使神明模糊而成呆病。可見癡呆起于肝氣郁結，困滯脾胃生痰，痰上蒙清竅，神明受擾，因而成健忘、不識人等認知缺損病癥[18]。

綜上，健忘、癡呆病發(fā)于腦，與肝脾腎等臟腑功能密不可分，腦髓空虛、腎精不足的前提下，患者心情郁悶，肝氣不舒，肝氣犯于脾胃，化濕成痰，痰蒙心竅，終致神智不清等癥狀。現(xiàn)代醫(yī)家指出腦不僅調節(jié)神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，也與情志活動、免疫系統(tǒng)的息息相關，健忘、癡呆者神明失用同時也會損傷機體神經(jīng)內分泌和情志活動。通常中醫(yī)對健忘、癡呆等研究多集中于腦腎方面，本課題研究將其與肝之疏泄作用聯(lián)系起來，此為我們的創(chuàng)新之處，即將情志、認知、神經(jīng)內分泌結合起來探討其關聯(lián)。