生物技術是實現損傷組織完美修復與再生的重要手段
——第662 次香山科學會議聚焦再生醫學新技術

文圖/《中國醫藥導報》主筆 潘鋒 通訊員姜玉峰

再生醫學不僅是醫學問題，同時還涉及基礎醫學、材料學、免疫學以及生物醫學工程科學等，呈現多學科交叉特點，這也使得再生醫學成為國際上生物學醫學領域的研究重點和難點。良好的組織再生生理微環境是任何途徑實現完美修復再生的基礎和核心，構建和改善組織再生微環境是實現完美修復與再生的難點和突破點。

為進一步探討并解決組織再生修復中的難點并尋找突破點，即利用創新生物材料和生物醫學工程技術更好地構建和改善再生微環境，為解決“構建和改善組織再生微環境”這一核心問題提出重大科學構想，為各學科、不同機構提供最廣泛的交流平臺并倡議創立多學科的研究平臺，促進組織再生修復領域取得突破性重大成果，香山科學會議日前在北京召開了以“組織再生修復難點和突破點—通過創新材料與生物醫學工程構建和改善再生微環境”為主題的第662 次學術討論會。會議由解放軍總醫院付小兵院士、南開大學曹雪濤院士、南通大學顧曉松院士、美國德克薩斯大學奧斯汀分校Nicholas A.Peppas 教授，美國德克薩斯大學圣安東尼奧分校Rena.Bizios 教授、美國匹茲堡大學William R.Wagner 教授擔任會議執行主席，來自全國高校、科研機構和政府部門等40 個單位的50 余位專家學者應邀參加會議。付小兵院士在接受采訪時，介紹了此次香山科學會議取得的主要成果。

付小兵院士出席學術報告會

香山科學會議是由國家科技部（前國家科委）發起，在國家科技部和中國科學院的共同支持下于1993 年正式創辦，相繼得到國家自然科學基金委員會、中國科學院學部、中國工程院等部門的支持與資助，是我國科技界以探索科學前沿、促進知識創新為主要目標的高層次、跨學科、小規模的常設性學術會議。

再生醫學發展面臨諸多挑戰

付小兵院士介紹說，生物醫學工程以及再生材料對再生醫學的作用已得到廣泛認可，例如利用高新生物技術使得傳統的戰創傷創面修復速度和質量產生了根本性變化，無論是體內還是體外組織再生都離不開再生微環境，細胞發育微環境是影響細胞發育、生理和病理過程中的行為和功能的關鍵因素之一，因此如何更好地在體外模擬體內組織再生微環境是實現損傷組織完美修復與再生的關鍵。

付小兵院士在題為“高新生物技術與損傷組織的完美修復和再生”的主題評述報告中介紹說，近年來國內外再生醫學不同領域取得的一些研究進展，涵蓋生長因子、汗腺再生、血管再生、角膜修復、組織工程、軟骨再生、組織工程化的子宮內膜、同種異體脫細胞神經、肝臟治療、免疫疾病等多個領域。付小兵院士指出，生物技術是實現損傷組織完美修復與再生的重要手段，主要方法包括干細胞體外直接形成器官，通過工程化技術和3D 打印等直接定向構建所需要的組織和器官，利用小分子物質、生物材料、環境改變等原位誘導完美再生，以及上述三個主要領域加N 的其他途徑。付小兵院士認為，目前中國再生醫學面臨的主要問題是技術與產品之爭，成熟程度與優化，多中心評價問題，基地建設與使用，知情與倫理管理以及分級管理與評審等。

曹雪濤院士作了題為“組織微環境與免疫治療”的主題評述報告。曹雪濤院士說，免疫治療可以從四個方面將生物醫學工程和免疫學結合到一起，一是由外至內，如何清除外周帶有免疫殺傷的因素，進而使T 細胞進入到腫瘤組織內進行清除；二是變冷為熱，通過流體內的生物材料使腫瘤細胞內免疫細胞活化，使致密的組織架構變松散，從而改變腫瘤內對T細胞不利的酸性環境；三是扶弱助強，突破腫瘤的包膜及內部酸性環境，使生物材料及T 細胞聚焦到腫瘤周圍及內部從而增加殺傷能力；四是以小搏大，研究小分子T細胞怎樣吞噬或溶解掉腫瘤細胞。

曹雪濤院士認為，我國腫瘤免疫學與免疫治療領域面臨的挑戰主要是亮點不亮，高度不高，山多峰少，表現為原創性的腫瘤免疫治療研究技術體系太少，大部分都還是追蹤性研究；腫瘤免疫治療臨床應用不規范；針對腫瘤免疫治療開展的多中心、大規模臨床研究太少，導致不能產生具有國際業界權威性的臨床數據，具備國際影響力的腫瘤免疫治療研究項目與產品極少。曹雪濤院士指出，一個學科領域的發展離不開兩點，即未來10 年新的生長點和制高點，自主性思考和獨創、資源整合與突出重點至關重要。

Nicholas A.Peppas 教授在題為“生物材料、生物醫學工程和再生醫學的進展”的主題評述報告中介紹說，目前生物活性支架已經解決了供體組織和器官的主要臨床需求，未來在藥物傳遞系統和組織工程支架中利用天然材料和合理模板構建的結構隔離和傳遞有效載體將具有很大潛能，這些生物材料能夠感應和響應它們的環境。

在對以上三位專家的主題評述報告的討論中與會專家指出，我國組織再生材料及生物醫學工程學研究發展迅速，總體勢頭非常好，無論基礎還是臨床研究都在迅猛發展，部分再生醫學和材料學研究已在世界處于領先水平。但再生醫學領域目前仍面臨著一些問題，主要體現在：一是學術體系的完善性問題，目前組織再生領域學術體系比較零散，我國生物組織工程材料、再生醫學缺乏獨創課題；二是核心技術問題，應從科學發現、技術發明、工程創新等方面體現這一領域的整體實力；三是學術思想和學術觀點，獨創性是一個學科領域賴以生存的關鍵；四是哲學思考，應從正反兩方面思考問題，首先要了解不能再生的原因才能更好地指導再生，要從技術體系思考發展到哲學思考，建立具有獨創性的學術觀點和正確的戰略性方向。未來組織再生材料與生物醫學工程發展怎樣求同存異，聚焦前沿科學難點及挑戰性問題，提出新思路，為學界發展凝聚共識和指出方向至關重要。

聚焦關鍵科學問題

付小兵院士介紹，本次會議設置了3 個中心：包括一、用于誘導組織完美修復與再生創新材料研發的關鍵科學問題；二、生物醫學工程改善再生微環境的創新理論與關鍵技術；三、材料與工程學結合用于構建微環境的重點與難點。

在第一個中心議題環節，Rena.Bizios 教授以“組織工程與再生醫學時期的植入式生物材料”為題做了中心議題評述報告，與會專家分別作了“為軟組織應用而設計和加工的生物材料：可生物降解的注射劑和彈性體”、“材料環境與再生”、“硅酸鹽生物活性材料對組織再生微環境的調控”、“復合損傷的組織修復與再生”、“復雜界面組織再生修復難點與突破：3D 打印仿生微環境構建與應用”以及“肝臟微組織/器官的工程化構建與驗證”的專題報告。Rena.Bizios 教授介紹，目前具有巨大潛力和希望的植入式生物材料主要有仿生材料、免疫調節材料、納米生物材料、“記憶”材料和“智能”材料等，未來植入式生物材料應具備以下特點：一是非惰性材料；二是在時間和空間方面復制生物學/生理學細胞外基質；三是必須與周圍特定的生物學/生理學環境積極相互作用才能促進新組織的形成。

在第二個中心議題環節，顧曉松院士在題為“組織工程創新與復雜器官構建”的評述報告中從可降解材料殼聚糖、干細胞及細胞基質和MicroRNA 等方面，介紹了組織工程神經與神經缺損修復新技術的應用和進展，闡述了神經再生的分子機制，提出了周圍神經再生的分子調控學說，即神經再生分為早期應激階段、第二期再生準備期以及第三期再生期。與會專家還分別作了題為“脫細胞基質材料的研發”“血管重建的力學生物學機制”“自組裝心肌驅動MEMS 芯片研究心臟再生修復機制”以及“力學微環境對細胞群體極化、排列和遷移的影響”的專題報告。

與會專家討論中分析認為，從現有研究來看由于疾病譜非常復雜再加上整合了各種生物材料，使得再生微環境也變得十分復雜，由于對微環境的理解還不充分造成對生物力學與微環境相互作用的研究還十分局限，在正常生理情況下量化微環境中各種參數尤其是力學參數的變化對生物力學甚至再生醫學具有重要意義；同時衰老對微環境影響也有十分重要的重要性，細胞內部衰老后微環境也將會隨之發生改變，應用常規模型研發的產品用于衰老后的組織或器官效果將不理想，研究衰老對微環境的影響可以極大地提升再生療法在老年人群的療效。

在第三個中心議題環節，北京航空航天大學樊瑜波教授做了題為“組織修復與再生：植入材料與宿主間的相互作用”的評述報告，其他與會專家分別作了“組織工程軟骨的研究進展”“生長因子與再生”“異體間充質干細胞治療難治性免疫病”“再生醫學產品監管”等專題報告。

樊瑜波教授說，植入體材料及其周圍組織細胞中的應力和應變分布對于細胞組織的生長和改重建有重要的影響，加強植入體材料與組織細胞相互作用的生物力學和力學生物學機理研究，加強可降解修復材料與組織細胞相互作用研究，對于探索植入體材料構型優化設計原理具有重要意義。在生物材料領域應力對植入材料的降解速度具有不可忽視的作用，包括可降解植入體、組織工程支架以及載藥體降解過程等方面，通過研究植入材料的生物力學作用對宿主細胞以及材料的降解性影響，有利于提出個性化植入假體增材制造關鍵技術，如通過改重建生物力學分析快速建模，應用生物相容性材料等。

共識與建議

付小兵院士介紹，與會專家指出當前我國再生醫學面臨的問題主要可歸納為思維、共性、應用、監管四個方面。思維指導行動，沒有創新的思維很難在該領域取得突破，基礎研究應關注前沿共性的臨床需求，有了基礎研究才能指導將來在臨床應用的轉化即基礎與應用的整合。張凱教授指出，組織再生研究的目的最終是通過醫療產品來實現，實現過程中其安全性和有效性是重點，因此只有監管人員懂科學，科研工作者懂監管才能實現科學監管。與會專家認為，再生醫學在中國已經形成了幾個突出的亮點，如顧曉松院士的神經組織工程，盧世璧院士的骨關節與軟骨再生，付小兵院士的皮膚及附屬器再生等，盡管已有的研究解決了一些產品應用的關鍵問題，但仍缺乏突出的創新理論和關鍵技術。專家分析認為目前損傷組織的完美修復與再生所面臨的主要問題有：一是組織細胞生存的微環境中哪些因素起了主導作用，什么是組織修復的最佳微環境，病理情況下微環境如何改變，以及生物材料、細胞因子等用于創面治療之后其微環境到底發生了怎樣的變化等，上述問題目前均無系統清晰的概述；二是材料學專家和醫學專家缺乏針對某一問題的深層次探討及合作；三是研究論文多但臨床應用產品及引領性技術較少，研究與應用脫節。針對上述問題與會專家提出誘導組織完美修復與再生創新材料研發應總結和凝練一些指導性的思想以及創新思路和方向，設立重大科學問題交叉研究項目，成立中國組織修復與再生相關學會，重視基礎醫學、關鍵技術和產品研發的結合以及醫學、生物學、材料學和生物醫學工程的融合。

顧曉松院士在報告中提出未來組織工程與再生醫學的發展方向是：一、國家在組織工程與再生醫學創新與轉化應用領域設立重大專項計劃，給予重點的、穩定的、持續的支持；二、國家藥監局加強監管政策研究，制定配套的政策、條例給予支持，使組織工程與再生醫學新技術新產品在科學監管下發展得更快更好；三、培養能應對挑戰，推動全球事業可持續發展的青年科學家與工程技術人員；四、組建跨國家-跨地區的國際聯合創新團隊、聯合實驗室或聯盟，推進協同創新與交流。

付小兵院士說，經過交流與深入討論與會專家進一步完善了對完美修復與再生的認識，強調了再生微環境在整個再生醫學的重要性，同時提出了急需解決的關鍵科學問題：一、創新理論的提出。學術思想和學術觀點，特別是獨創性的理論是一個學界賴以生存的關鍵，我國在再生領域缺乏原創和主導性的理論且研究不夠深入。在創新理論或核心技術提出以后，申請專利可以有效地保護原創性理論并走在領域的前沿。

二、完整體系的建立。目前再生領域研究涉及的范圍很廣，但國家的投入以及研究的方向都比較散，特別是在基礎研究領域缺乏對某一方面系統、深入、成體系的可以起到引領和示范作用的研究。

三、關鍵技術的突破。我國目前再生醫學領域缺乏自己的核心技術，應加強對優勢和重點需求領域的研究以及與其他學科的交流合作，不斷探索和改進組織再生研究的方法和技術。

四、臨床轉化的應用。基礎與應用的整合是損傷組織完美修復與再生的突破點，研究的最終目的是應用于臨床，服務于患者。加強多學科領域結合與深入研究，才能構建更適宜的組織再生微環境，從而研發出更有效的治療產品，才能加速臨床轉化的應用。

五、科學有效的監管。加強相關法律、法規、準則、標準建設；對再生醫學產品/療法分類界定；開發可用于再生醫學產品安全、有效、性能、質量評價的新方法、新工具和新標準；創新醫療產品走向臨床的基礎和前提是安全有效，應加強循證研究和后市場監管；推動傳統中醫藥中經過多年臨床驗證、行之有效的經驗、技術、藥物與現代生物醫學材料工程技術結合，成立再生醫學監管辦公室或協調領導小組并在政策方面給予一定的扶持和支持。

付小兵院士最后介紹說，2020年12 月20 日解放軍總醫院第一醫學中心組織再生與創面修復科正式開科運行，標志著解放軍總醫院一個新的研究型的科室誕生，解放軍總醫院徐迪雄院長到會代表醫院表示熱烈祝賀并在巡視病房時就研究型科室建設與發展提出具體要求。

付小兵院士介紹，組織再生與創面修復科是面向新的軍事斗爭對戰創傷救治緊迫需求以及和平時期疾病譜變化成立的研究型科室。根據國家衛健委有關創面修復科收治范圍的通知精神并結合軍隊醫院備戰打仗的特殊要求，科室主要收治各種戰創傷導致的慢性難愈合創面、骨髓炎創面、糖尿病足、壓力性損傷（壓瘡、褥瘡）、血管性（動脈、靜脈）潰瘍、癌性潰瘍、放射性潰瘍以及醫源性創面等幾十種難愈合創面。2014 年付小兵院士倡導在解放軍總醫院門診建立了創面修復中心。2019 年在付小兵院士及其團隊的努力下，國家衛生健康委員會正式批準在我國有條件的醫療機構建立創面修復科，這是我國醫療衛生領域新增的一個三級學科。