右美托咪啶復合丙泊酚靜脈泵注對原發性肝癌患者圍手術期應激反應、免疫功能的影響

劉瓊，熊娟

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院，湖北武漢430030

原發性肝癌（PLC）是源于肝臟間葉的惡性腫瘤，我國人群中較為常見，發病率較高［1］。據統計PLC 每年死亡例數約有60 萬，病死率居惡性腫瘤第2 位，僅次于肺癌［2］。PLC 早期癥狀不明顯，病情發展至中晚期時，患者常表現出消瘦、乏力、肝區疼痛等臨床特點。目前臨床治療PLC的有效方法為手術切除，但PLC可抑制患者的機體免疫功能，導致患者出現免疫功能低下；同時腫瘤切除術中不同麻醉藥物的使用也會影響患者圍手術期免疫功能，導致機體發生應激反應［3］。PLC 術中選擇合適的麻醉藥物以減輕對患者免疫功能的影響尤為重要。丙泊酚是一種新型靜脈麻醉藥，具有麻醉起效快、受者蘇醒迅速等特點［4］。右美托咪啶是α2受體激動劑，可抑制交感神經興奮，起鎮痛、鎮靜作用［5］。右美托咪啶可減輕乳腺癌、結腸癌等腫瘤患者手術時的應激反應，改善患者的術后免疫抑制狀態［6］。但其對PLC 患者術后免疫功能的影響相關報道較少。我們觀察了右美托咪啶復合丙泊酚對PLC 患者圍手術期應激反應、免疫功能的影響，以期為患者臨床手術時選擇合適的麻醉藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 1 月-2019 年 6 月擬于我院行肝癌切除術的PLC 患者80 例，納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范》［7］中的有關規定，并經病理學、CT 或MRI 檢查確診；②近期未使用過免疫抑制劑、糖皮質激素、阿片類藥物治療者；③未接受過化療和放療治療者；④術前經患者及家屬同意并簽署同意書；⑤年齡45～86 歲。排除標準：①伴有嚴重心腎肺功能障礙、其他惡性腫瘤者；②貧血、凝血功能異常者；③術前存在感染征象者；④伴有內分泌系統疾病、自身免疫性疾病者；⑤伴有精神異常者；⑥存在肝硬化合并肝癌者。按亂數表法將80例患者隨機分為觀察組及對照組各40例，觀察組男23例、女17 例，年齡（56.38 ± 6.97）歲，體質量（57.28± 10.14）kg，美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅰ級27 例、Ⅱ級 13 例，Child-Pugh 分級為 A 級 25 例、B 級15 例。對照組男 24 例、女 16 例，年齡（55.79 ±7.83）歲，體質量（56.41± 9.50）kg，ASA分級為Ⅰ級29 例、Ⅱ級 11 例，Child-Pugh 分級為 A 級 26 例、B 級14 例。兩組年齡、性別比例等臨床資料比較具有可比性。本研究經過我院倫理委員會批準同意。

1.2 麻醉、右美托咪啶及丙泊酚用法 兩組均行腫瘤切除術。兩組術前8 h常規禁飲禁食，術中麻醉采用靜脈麻醉與吸入麻醉聯合，開放上肢靜脈通道，常規監測體溫、心率、心電圖、腦電雙頻指數、血壓等。觀察組采用右美托咪啶+丙泊酚麻醉，麻醉誘導前15 min 靜脈泵注右美托咪啶 0.5 μg/kg，10 min 內完成輸注，靜脈泵注右美托咪啶0.4 μg/（kg·h）維持至手術結束前半小時，麻醉誘導時予丙泊酚2 mg/kg、苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg、鹽酸舒芬太尼0.5 μg/kg 靜脈推注。麻醉注入3 min 后行氣管插管，連接麻醉機（美國Datex-Ohmeda 型）行機械通氣。維持麻醉時以濃度為2～4 mg/（kg·h）丙泊酚持續靜脈輸注，同時七氟醚1.5%～2%和鹽酸瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）維持麻醉，每60 min 予苯磺順阿曲庫銨4 mg 靜脈泵注。對照組于麻醉誘導前15 min靜脈泵注等量生理鹽水，其他如麻醉誘導時、麻醉維持時、麻醉機參數設置、機械通氣方式均同觀察組。所有麻醉藥于關腹時停用，并靜脈輸注地佐辛5 mg。待患者自主呼吸恢復后，靜脈輸注阿托品0.02 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg；使用術后自控靜脈鎮痛（PCIA），即托烷司瓊0.04 mg/mL+舒芬太尼0.7 μg/mL+曲馬多4 mg/mL生理鹽水稀釋至200 mL，2 mL/h的背景劑量，PCIA 劑量為 2 mL，時間 10 min，以12 mL/h為輸注最大容量，鎮痛時間維持至術后48 h。

1.3 兩組應激反應、免疫功能指標及不良反應觀察 ①采用拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間等指標評價兩組術后蘇醒質量，評分標準具體如下：躁動評分［8］：安靜且合作為1 分，吸痰時有躁動為2 分，不需要外力可制動，無刺激時有躁動為3 分，需要外力制動，躁動且不合作為4 分。嗆咳評分［9］：無嗆咳為1分，1～2 次嗆咳為 2 分，3～4 次嗆咳為 3 分，5～10次嗆咳為4 分，嗆咳＞10 次為5 分。②分別于麻醉誘導前（T0）、術畢（T1）、術后第1 天（T2）、術后第2天（T3）采集兩組5 mL 肘靜脈血，均分兩份，并分別置于抗凝試管中混勻，標記為A、B 管，其中A 管采用3 000 r/min 離心20 min，半徑10 cm，離心后取上清，-80 ℃冰箱保存備用。采用熒光偏振法測定兩組血清皮質醇，采用化學發光法檢測促腎上腺皮質激素，采用放射免疫法檢測醛固酮，所有操作均嚴格按照試劑盒（美國Santa 公司）說明進行有關操作。B 管用于免疫功能指標檢測，包括自然殺傷細胞（NK）及 T 淋巴細胞亞群（CD4+、CD3+、CD8+），并計算CD4+/CD8+值，采用流式細胞儀（美國BD 公司，FACSClibur 型）進行有關檢測。③記錄兩組術后與藥物有關的發熱、白細胞下降、低血壓、惡心嘔吐等不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計軟件進行數據處理。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以%表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組蘇醒質量指標比較 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較見表1。

表1 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較（）

表1 兩組拔管時間、拔管期間嗆咳評分、呼吸恢復時間、拔管后躁動評分和蘇醒時間比較（）

注：與對照組比較，＊P＜0.05。

組別對照組觀察組蘇醒時間（min）13.16±4.29 12.93±3.80拔管時間（min）14.68±3.57 15.01±3.26拔管期間嗆咳評分（分）2.54±0.73 1.85±0.62＊呼吸恢復時間（min）11.79±2.84 11.52±3.01拔管后躁動評分（分）2.69±0.57 1.53±0.42＊

2.2 兩組血清應激指標比較 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質激素、皮質醇和醛固酮水平比較見表2。

2.3 兩組免疫功能指標比較 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較見表 3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 術后兩組均未發生低血壓。對照組發熱、血紅蛋白降低各1例，白細胞下降、惡心嘔吐各2 例；不良反應發生率15.00%（6/40）；觀察組發熱、血紅蛋白降低、白細胞下降各1 例，惡心嘔吐各2 例；不良反應發生率12.50%（5/40）。兩組不良反應發生情況差異無統計學意義（χ2=0.105，P=0.745）。

3 討論

PLC 是我國的常見惡性腫瘤，其發病原因可能與酒精中毒、病毒感染和肝硬化等因素相關，其發病率、病死率均極高，而患者常伴有免疫功能低下，影響患者后期恢復。根治PLC 的方法仍為手術切除，但手術介入和麻醉藥物可抑制人體免疫功能，導致患者出現免疫功能低下及術后并發癥，嚴重影響患者預后。手術過程易導致患者出現圍手術期應激反應，影響手術的順利進行。因此，選擇合適的麻醉藥物以減輕機體圍手術期應激反應及改善免疫功能尤為重要，也是臨床研究的重點內容。丙泊酚為常用麻醉藥，因蘇醒迅速、起效快、作用時間短、鎮靜效果好等特點而常用于外科手術過程中，同時，亦有研究表明其在體外對宮頸癌、食管癌、肺癌及肝細胞癌均有抑制作用［10-11］。右美托咪啶鎮靜和鎮痛作用效果較好，并可抑制交感神經興奮，對機體圍手術期的應激反應及免疫功能有一定的影響［12］。故本研究就此展開分析，并探討右美托咪啶復合丙泊酚對PLC 患者圍手術期應激反應、免疫功能的影響。

表2 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質激素、皮質醇和醛固酮水平比較（）

表2 不同時間點兩組血清促腎上腺皮質激素、皮質醇和醛固酮水平比較（）

注：與對照組比較，#P＜0.05；與本組T0比較，*P＜0.05；與本組T1比較，△P＜0.05；與本組T2比較，＆P＜0.05。

92.56±10.25 123.53±26.06*#140.29±38.47*#△159.52 ± 28.26*#△＆組別對照組T0 T1 T2 T3觀察組T0 T1 T2 T3促腎上腺皮質激素（pmol/L） 皮質醇（ng/mL） 醛固酮（pg/mL）10.16±2.98 51.48±7.26*42.08±6.55*a 34.25±5.72*ab 193.57±24.13 228.14±26.50*256.82±31.44*a 283.16±40.25*ab 91.83±11.46 143.59±25.12*180.54±49.63*a 273.20±30.17*ab 11.04±3.17 44.63±8.09*#33.54±6.43*#△26.93 ± 7.18*#△＆192.80±25.62 213.08±22.43*#229.16±36.28*#△246.09 ± 38.37*#△＆

表3 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較（）

表3 不同時間點兩組NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比較（）

注：與本組T0比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與本組T1比較，△P＜0.05；與本組T2比較，＆P＜0.05。

組別對照組NK（%）CD4+（%）CD3+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+T0 T1 T2 T3觀察組19.20±4.31 26.51±5.04*a 19.43±3.92 18.65±4.83 39.62±4.83 28.44±5.62*a 26.01±4.35*a 23.58±6.02*55.96±3.92 41.17±5.08*a 40.22±4.94*a 42.34±5.27*24.83±2.54 18.46±2.34*a 18.20±3.52*a 17.42±1.83*1.60±0.13 1.54±0.11*a 1.43±0.14*a 1.35±0.15*a T0 T1 T2 T3 1.64±0.27 1.58±0.06*#△1.48±0.05*#△1.68±0.30#＆19.97±4.06 35.68±6.50*#△24.47±4.65*#△21.80±5.43#＆39.88±5.11 32.56±6.27*#△32.18±5.43*#△38.51±5.62#△56.32±4.63 51.45±5.21*#△53.62±4.87*#56.16±6.30#24.36±3.71 20.61±3.72*#△21.80±2.81*#△22.91±3.13#

本研究結果顯示，觀察組躁動評分、嗆咳評分均較對照組低，說明右美托咪啶復合丙泊酚麻醉方式對PLC 術后患者拔管、呼吸恢復和蘇醒時間無明顯影響，但可以減輕患者的躁動、嗆咳程度，蘇醒質量提高。進一步分析其原因為右美托咪啶對中樞藍斑核上和脊髓后角的α2受體發揮作用，使交感神經興奮受到抑制，鎮靜和鎮痛效果較好，從而減輕蘇醒期躁動、嗆咳程度，這與權安京等［13］研究結果也相符。

PLC 患者在手術后會出現不同程度的應激反應，在其中發揮重要作用。研究［14］發現，下降的皮質醇水平可降低細胞內下游信號抑制白細胞介素（IL）-2、干擾素-γ（IFN-γ）作用，使IL-10 水平升高，炎癥反應得到有效抑制，進而加快患者術后康復。而本研究結果顯示，觀察組在T1、T2、T3時間點血清應激指標促腎上腺皮質激素、皮質醇和醛固酮均較對照組低，說明右美托咪啶復合丙泊酚可減輕PLC患者圍手術期應激反應，對其原因進行分析，右美托咪啶作為腎上腺素受體激動劑，可通過抑制兒茶酚胺釋放，阻礙皮質醇的合成，鎮痛鎮靜效果好，減輕患者圍手術期的應激反應，利于患者術后恢復［15］。

機體通過免疫功能而發揮抵抗外界疾病，其中免疫系統中最重要的T淋巴細胞亞群可維持機體正常免疫功能。其中CD4+細胞參與表面分子的表達和細胞因子的分泌，可調節免疫反應的強弱。CD3+細胞可激活T 細胞的早期過程，并反映T 淋巴細胞的成熟情況。CD8+細胞是細胞毒性T 淋巴細胞，正常情況下，機體CD4+、CD8+水平保持一定的平衡，而當CD8+比例過多時，機體的免疫反應則被抑制，而PLC 患者自身CD8+比例則存在失衡狀態。當CD4+/CD8+值降低時，細胞免疫功能也會相應降低［16］。NK細胞是腫瘤細胞免疫的第一道防線，可非特異性地識別和消滅腫瘤細胞。而在本研究結果中，觀察組在 T1、T2、T3時間點 NK、CD4+、CD3+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值均較對照組同時間點高，說明鎮靜與麻醉相結合對PLC患者圍手術期免疫功能影響較單一應用丙泊酚麻醉小，減輕患者術后免疫抑制，從而患者術后恢復較快，分析其原因為［17］：①右美托咪啶麻醉誘導前已使用右美托咪啶，使患者在接受手術傷害性刺激之前機體的鎮痛作用已產生，從而避免中樞、外周神經的敏感化，超前鎮痛作用得以發揮；②右美托咪啶通過對中樞神經系統中不同部位的腎上腺素能α2受體進行激活，使血漿兒茶酚胺濃度、交感神經興奮明顯降低，從而患者的手術應激及其耦聯的免疫抑制明顯減輕；③右美托咪啶可使PLC 患者圍手術期炎性反應明顯減輕，對患者的免疫功能影響較小，患者術后恢復較快。但本研究也存在一定的不足之處，如樣本量的限制，研究結果會出現偏倚，后期將擴大樣本量以作深入研究。

綜上所述，PLC 切除術中采用右美托咪啶復合丙泊酚麻醉的患者術后蘇醒質量提高，圍手術期應激反應、免疫功能抑制情況均得到明顯改善，且藥物相關不良反應發生率低，對患者預后的影響較小。