霧化吸入布地奈德治療超早早產兒支氣管肺發育不良效果觀察

宗方汝，張晶卉，李文

山東大學齊魯醫院，山東濟南250012

支氣管肺發育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）是早產兒治療過程常見的并發癥，近年來發病率不斷上升，與死亡、腦癱、生長發育障礙、神經發育障礙等多種不良預后相關［1-2］。支氣管肺發育不良多見于小胎齡的早產兒，特別是超早早產兒（胎齡＜28 周），導致患兒機械通氣時間延長，宮外發育遲緩。合理防治支氣管肺發育不良是目前新生兒領域關注研究的熱點問題，而糖皮質激素在治療BPD的臨床應用中一直存在較大爭議，糖皮質激素雖然能夠改善肺功能，但亦可影響神經系統發育，用藥時需權衡利弊；并且目前國際上對于治療早產兒BPD指南雖然肯定了激素的作用，但對于激素種類、用藥途徑、用藥劑量及療程，治療中需監測的指標等尚無明確推薦意見，有待于進一步研究。本研究回顧性分析了46 例超早早產兒的治療經過，探討霧化吸入糖皮質激素的對超早早產兒BPD的治療效果以及不良反應、隨訪情況，旨在為應用糖皮質激素防治超早早產兒支氣管肺發育不良提供臨床經驗及用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇山東大學齊魯醫院新生兒重癥監護室2016 年1 月—2019 年12 月間收治的超早早產兒46 例。BPD 的診斷標準符合2000 年美國國立兒童健康與人類發育研究所（NICHD）制定的BPD新定義及分度標準［3］，任何氧依賴（＞21%）超過28 d的新生兒即可診斷。排除治療過程中應用其他類型糖皮質激素、嚴重先天畸形、自動出院及放棄治療者。46 例超早早產兒均進行營養支持、抗感染、機械通氣等基礎治療，出生28 天時均明確診斷為BPD。46 例患兒隨機分為治療組、對照組20、26 例。治療組20例，其中男12例、女8例，剖宮產8例，產婦出現妊娠期高血壓4 例，胎膜早破7 例，產前應用地塞米松19例，胎齡27.17（27，27.57）周，出生體質量（1.06 ± 0.16）kg，出生身長 34.55（33，36）cm，出生頭圍 24.65（24，26）cm，1 分鐘 Apgar 評分（6.40 ±1.93）分，5分鐘Apgar評分（7.65± 1.31）分，10分鐘Apgar 評分（8.00 ± 1.30）分，應用肺表面活性物質（1.15 ± 0.36）次。對照組15 例，其中男 10 例、女 5例，剖宮產10例，產婦出現妊娠期高血壓6例，胎膜早破 10 例，產前應用地塞米松 25 例，胎齡 27.18（27，27.43）周，出生體質量（1.06 ± 0.20）kg，出生身長34.50（32.75，37）cm，出生頭圍25.27（24，26.25）cm，1分鐘Apgar評分（5.54± 2.39）分，5分鐘Apgar評分（7.69 ± 1.67）分，10 分鐘 Apgar 評分（8.15 ± 1.32）分，應用肺表面活性物質（1.12±0.33）次。兩組胎齡、性別比例等一般資料具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入者父母均簽署知情同意書。

1.2 霧化吸入布地奈德治療方法 治療組從出生第28 天采用布地奈德霧化吸入治療：取布地奈德0.5 mg加入生理鹽水2 mL置于霧化器內，在氧氣驅動下霧化吸入治療，每次時長約10 min，霧化結束后清潔面部皮膚及黏膜，去除殘留藥液。每日2次，共治療10 d。對照組在治療過程中不使用布地奈德，亦不使用其他類型糖皮質激素。

1.3 效果觀察 分別于出生第28、38 天記錄兩組患兒呼吸機參數［吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）、平 均氣道 壓（mean airway pressure ，MAP）、吸氧濃度（fraction of inspired oxygen，FiO2）、動脈血二氧化碳分壓（pressure of carbon dioxide，PCO2）］，記錄兩組患兒治療后機械通氣時間、用氧時間、住院時間，判斷治療效果。糾正胎齡36周或出院時進行BPD分度，BPD分度標準為：如胎齡＜32周，根據糾正胎齡36周或出院時需氧濃度分為輕度（未用氧），中度（21%至30%），重度（≥30%或需機械通氣）。

1.4 不良反應發生情況 不良反應兩組患兒早產兒視網膜病、新生兒壞死性小腸結腸炎、敗血癥、顱內感染、顱內出血、代謝性骨病、膽汁淤積、高血糖、高血壓等不良反應發生情況。同時對患兒進行隨訪，比較糾正胎齡36周、6月時兩組體質量、身長、頭圍，記錄糾正胎齡6 月時兩組格塞爾發育診斷量表評分（Gesell developmental examination scale，GDDS）。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行統計分析。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（Q1，Q 3）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同時間兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較出生第28、38 天時兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較見表1。

表1 出生第28、38天時兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較（）

表1 出生第28、38天時兩組患兒PIP、MAP、FiO2、PCO2比較（）

注：與對照組比較，＊P＜0.05

組別治療組第28天第38天對照組第28天第38天n PIP（cmH2O）MAP（cmH2O）FiO2（%）PCO2（mmHg）20 14.15±1.19 11.44±1.04＊9.52±0.71 7.59±1.22＊30.26±6.81 26.25±4.87＊49.35±5.46 43.93±7.03＊26 49.38±4.96 45.61±6.19 14.18±2.53 12.77±2.86 9.50±1.42 8.20±1.81 30.18±6.50 29.19±12.10

2.2 兩組治療效果比較 治療組機械通氣時間、用氧時間及住院時間分別為 39.45（34，41）、55.80（52，60）、60.95（57，66）d，對照組分別為46.31（37，51）、59.50（49，68）、63.87（53，71）d，與對照組比較，治療組機械通氣時間、用氧時間及住院時間短（P均＜0.05）。治療組BPD分度為輕度8例、中度9例、重度3例，對照組分別為3、12、11例，與對照組比較，治療組BPD分度輕度患者比例大，重度比例小（P＜0.05）。

2.3 不良反應發生情況 治療組出現早產兒視網膜病2 例、新生兒壞死性小腸結腸炎1 例、敗血癥1例、顱內感染1 例、顱內出血0 例、腦白質軟化1 例、代謝性骨病2例、膽汁淤積5例、高血糖1例、高血壓1例，死亡2例；對照組分別為3、2、4、2、2、2、3、3、2、0及5 例。兩組不良反應發生率及病死率間比較差異無統計學意義。

2.4 隨訪時兩組患兒體質量、身長、頭圍及GDDS評分比較 糾正胎齡36周時，治療組（18例）患兒體質量（2.17±0.32）kg，身高（44.44±2.96）cm，頭圍（31.39 ± 1.38）cm，對照組（21 例）分別為（2.24 ±0.32）kg、身高（44.95 ± 2.87）cm、頭圍（31.57 ±1.29）cm，兩組比較差異均無統計學意義。糾正胎齡6 個月時，治療組患兒體質量（7.06 ± 0.31）kg，身高（65.50±2.15）cm，頭圍（41.78±1.44）cm，GDDS評分（89.33 ± 5.73）分，對照組分別為（7.08 ±0.30）kg、（65.57 ± 2.11）cm、（41.86 ± 1.15）cm 及（88.71±4.72）分，兩組比較差異均無統計學意義。

3 討論

經典型BPD 定義為一種繼發于新生兒呼吸窘迫綜合征的慢性肺部疾病，其發病率逐年下降，同時“新型BPD”［5］逐漸被學者所關注，此類患兒出生胎齡較小，常為超低出生體重兒，生后僅有輕度的呼吸困難，逐漸出現進行性呼吸困難、肺功能惡化，逐漸出現氧依賴。BPD與死亡、腦癱、生長發育障礙等多種不良預后相關［6］。

BPD 的發病率與胎齡及出生體質量負相關，胎齡＜28 周的超早早產兒BPD 的發病率為48%～68%［7-8］，出生體重 500～1500 g 的早產兒 BPD 發生率約22%，其中500～750 g 的早產兒BPD 發生率高達42%［9-10］。本次病例共納入46 例超早早產兒，患兒胎齡范圍25+6周～27+6周，出生體質量0.64～1.45 kg，多因母親患妊娠期糖尿病、高血壓、胎膜早破等疾病導致早產，大多有出生窒息，生后均需呼吸機輔助通氣，表現出不同程度的氧氣依賴。本研究中生后28 天時，其中30 例（65.22%）患兒需無創輔助通氣，16例（34.78%）仍需有創機械通氣。

糖皮質激素具有具有抗炎及免疫調節作用，能夠減輕肺水腫，達到降低機體對氧氣的需求、縮短機械通氣時間的效果［11］，一度成為防治BPD 的常規用藥［12］。糖皮質激素霧化吸入時直接作用于氣道粘膜，對呼吸系統的局部作用更強，可明顯降低BPD發病率及用氧時間［13］。本研究中兩組患兒在一般情況、早期治療方案和所需呼吸支持方面表現相似，生后第28天時，呼吸機參數（包括吸氣峰壓、平均氣道壓、吸氧濃度等指標）水平基本一致，治療組患兒開始激素治療后，臨床觀察到呼吸機參數明顯下降，至生后第38天時，吸氣峰壓下降約2.7 cmH2O，平均氣道壓下降約2 cmH2O，吸氧濃度下降約4%，而同期對照組患兒吸氣峰壓下降約1.4 cmH2O，平均氣道壓下降約1.3 cmH2O，吸氧濃度僅下降約1%，治療組患兒各指標下降幅度明顯大于對照組患兒，提示治療組患兒對呼吸機壓力及氧氣的需求明顯降低。兩組患兒二氧化碳分壓均有下降，但治療組患兒下降幅度大于對照組患兒，提示治療組患兒肺通氣功能好轉更明顯，有利于二氧化碳排出。在糾正胎齡36周時，治療組40%的患兒已成功離氧并出院，而對照組僅有11.5%的患兒離氧出院，大部分患兒仍需繼續住院接受機械通氣。按照NICHD制定的分度標準對兩組患兒進行BPD分度，發現兩組間輕重度比例表現出明顯差異，治療組以輕、中度患者為主，重度患者比例僅占15%，而對照組以中、重度患者為主，重度患者的比例高達42.3%。對比兩組患兒機械機械通氣天數、用氧天數、住院天數等指標，治療組各項較對照組縮短3～7 天不等，提示霧化吸入糖皮質激素可明顯有效增強肺通氣功能，降低BPD疾病嚴重程度［14］。

糖皮質激素可嚴重影響神經系統發育，增加腦癱的風險及遠期神經系統發育，糖皮質激素治療BPD 時可引起高血壓、高血糖、生長抑制等不良反應，增加嚴重感染的風險［15］，2002 年美國和加拿大兒科學會制定早產兒糖皮質激素的應用指南［16］，指出不推薦常規使用糖皮質激素防治BPD。本次研究對46 例患兒進行回顧性分析及隨訪，糾正胎齡6 月時對兩組患兒進行GDDS 評分，霧化激素治療組及對照組得分基本一致，兩組間差異無統計學意義。這些結果提示霧化吸入布地奈德并不影響早產兒神經系統功能發育［17］。早產、BPD 本身即為神經系統發育障礙的高危因素，這類患者在接受激素治療開始之前大多已經存在神經系統發育障礙的潛在風險，應用激素治療可降低BPD 疾病的嚴重程度，減少神經系統不良事件的發生，從而改善疾病預后［18］。本次研究中，兩組患兒ROP、NEC、敗血癥、顱內感染、顱內出血、代謝性骨病、膽汁淤積、高血糖、高血壓等發病率及病死率均較低，且組間差異無統計學意義，治療組患兒并無不良反應明顯增多的表現，提示霧化吸入布地奈德并不增加感染、顱內出血及內分泌代謝相關不良反應發生率，安全性較為理想。

此外，本次研究密切關注了所納入患兒的生長發育情況，各個患兒出生時因胎齡與宮內發育情況有差異，體質量、身長、頭圍3項指標分布于生長曲線P3～P90 之間，組間平均水平差異無統計學意義；至糾正胎齡36 周時，此3 項指標分布于生長曲線P10～P50之間，兩組間平均水平差異無統計學意義；繼續隨訪至糾正胎齡6月時，大部分患兒表現出追趕生長，3項指標在生長曲線上分布相對集中，大多位于P25～P50，兩組間差異仍無統計學意義，治療組患兒無發育延遲表現，提示霧化吸入布地奈德對BPD患兒的生長發育無不利影響。霧化吸入布地奈德可以明顯改善患兒的肺功能，減少患兒呼吸做功，有利于早產兒生后體格發育及追趕生長。

綜上所述，使用布地奈德霧化吸入治療可明顯降低BPD 患兒呼吸機參數，減少機械通氣及用氧時間，降低BPD 的重癥比例，且不增加感染、代謝異常等不良反應的發病率及病死率。