個人化預測甲狀腺癌患者術后出血風險的列線圖模型的建立

鄭艷，張茜，孫菲

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院臨床檢驗中心，北京 100050)

甲狀腺癌是臨床常見的起源于濾泡上皮細胞的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%，臨床主要表現為甲狀腺腫大或結節、壓迫癥狀及頸淋巴結腫大[1-2]。流行病學顯示，甲狀腺癌患者以女性居多，發病率近年來呈持續上升趨勢[3]。以外科手術切除為主的綜合治療是甲狀腺癌安全有效的治療手段，但由于甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，血供豐富，相對脆弱，術后出血成為甲狀腺癌手術最嚴重的早期并發癥之一。據文獻報道，甲狀腺癌術后出血大多出現在24 h內，以術后6～8 h最為常見，發生率為0.1%～2.9%[4-5]。雖然甲狀腺癌患者術后出血的發生率較低，但患者常會出現頸部腫脹，切口處滲血較多，一旦處理不當可導致氣管遭受血腫壓迫引起呼吸困難甚至窒息死亡，對手術預后和醫患關系造成嚴重的負面影響[6]，故如何降低甲狀腺癌術后出血率一直是臨床關注的焦點。目前國內關于甲狀腺癌術后出血的文獻大多局限于危險因素分析[7]，尚未進一步構建風險預測模型的單項研究。本研究主要探討甲狀腺癌患者術后出血的危險因素，基于篩選出的危險因素建立列線圖風險模型，旨在為臨床篩查高危人群和制訂相關防治措施提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年12月至2019年12月首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治的行手術治療的2 682例甲狀腺癌患者的臨床資料，年齡19～82歲，平均(52±12)歲。納入標準：①年齡≥18歲，男女不限；②符合甲狀腺癌的診斷標準[8]，并經病理組織學確診；③住院期間行甲狀腺癌切除術；④臨床資料完整。排除標準：①合并其他原發性惡性腫瘤者；②嚴重器質性病變無法耐受手術者；③有認知功能和溝通障礙者。本研究經首都醫科大學附屬北京友誼醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法 通過醫院信息系統調取所有行甲狀腺癌手術患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質指數、合并甲狀腺功能亢進、合并橋本甲狀腺炎、合并結節性甲狀腺腫、合并高血壓、手術方式、腫瘤分期、腫瘤大小、癌灶數量、被膜浸潤、喉返神經浸潤和淋巴結轉移。

1.3觀察指標 統計術后出血患者的出血時間及出血部位；分析術后出血的獨立危險因素；應用 R軟件納入篩選出的獨立危險因素建立預測術后出血風險的列線圖模型，根據繪制出的列線圖模型，臨床人員可通過患者各項指標情況選擇線段端點，向上方評分標準軸做垂直線以獲取相應評分，再將各項評分求和后于總分軸上找出相應分值位點，并向下做垂直線即可得出患者甲狀腺癌術后出血的預測概率；采用Bootstrap法對模型進行內部驗證，原始數據重復抽樣1 000次后繪制校正曲線評估列線圖模型的區分度，并繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)計算列線圖模型的預測效率。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，采用單因素及多因素Logistic回歸進行影響因素分析，P<0.05 為差異有統計學意義。列線圖采用R(R3.5.3)軟件包，應用rms程序包，建立列線圖預測模型。同時應用caret程序包進行Bootstrap法做內部驗證，采用rms程序包計算一致性指數。采用ROCR及rms程序包繪制ROC曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)及95%CI，雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1出血時間及出血部位 2 682例甲狀腺癌患者中術后出血38例(1.42%)，術后<6 h出血29例(76.32%)，6～24 h出血7例(18.42%)，>24 h出血2例(5.26%)；出血部位：皮瓣及經深筋膜淺層24例(63.16%)，甲狀腺周圍血管6例(15.79%)，帶狀肌5例(13.16%)，殘余創面2例(5.26%)，喉返神經入喉處1例(2.63%)。

2.2兩組臨床資料單因素分析 采用隨機數表法按照1∶3的比例選取術后未見出血的114例患者設為未出血組。兩組患者的性別、年齡、體質指數、合并甲狀腺功能亢進、合并橋本甲狀腺炎、合并結節性甲狀腺腫、癌灶數量及被膜浸潤比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)；出血組合并高血壓、行甲狀腺全切術、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經浸潤和淋巴結轉移的比例顯著高于非出血組(P<0.01)。見表1。

2.3甲狀腺癌術后出血的多因素Logistic回歸分析 以甲狀腺癌術后是否出血為因變量，以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量進行多元Logistic回歸分析，各變量賦值見表2。結果顯示，合并高血壓、甲狀腺全切術、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經浸潤及淋巴結轉移是甲狀腺癌術后出血的獨立危險因素(P<0.01)。見表3。

2.4預測甲狀腺癌患者術后出血的列線圖風險模型的建立 基于以上甲狀腺癌患者術后出血的獨立危險因素建立相關列線圖預測模型，根據列線圖預測模型得出，合并高血壓為90分，甲狀腺全切術為65分，腫瘤分期≥Ⅲ期為50分，腫瘤大小≥4 cm為57分，喉返神經浸潤為100分，淋巴結轉移為60分，隨著腫瘤分期增加、腫瘤大小增長，列線圖模型相應評分升高，相對應的術后出血風險升高。見圖1。

2.5預測甲狀腺癌患者術后出血的列線圖風險模型的驗證 列線圖模型預測甲狀腺癌患者術后出血風險的一致性指數為0.843，區分度良好；校正曲線趨近于標準曲線，預測值同實測值基本一致，見圖2。ROC曲線AUC為0.870(95%CI0.838～0.902)，見圖3。

表1 兩組甲狀腺癌患者臨床資料比較 [例(%)]

表2 變量賦值

表3 甲狀腺癌術后出血的多因素Logistic回歸分析結果

圖1 預測甲狀腺癌患者術后出血的列線圖風險模型的建立

圖2 列線圖模型預測甲狀腺癌患者術后出血風險的驗證

ROC:受試者工作特征曲線

3 討 論

近年來，甲狀腺癌的發病率和死亡率呈逐漸升高趨勢，外科手術進行甲狀腺切除治療導致的出血、呼吸困難、抽搐、喉部神經損傷等手術并發癥發生率也隨之升高[9]。由于甲狀腺周圍血管較多、血供豐富，甲狀腺癌術后出血是臨床較為常見的嚴重并發癥[10]。本研究中甲狀腺癌術后出血的發生率為1.42%(38/2 682)，與郇金亮[11]報道的甲狀腺術后出血率為1.0%～2.0%一致。本研究結果顯示，甲狀腺癌術后出血多發生于術后24 h內，以6 h內最為集中，為29例(76.32%)，出血部位以皮瓣及經深筋膜淺層最為常見，為24例(63.16%)。分析患者發生術后出血的原因可能與手術時甲狀腺斷面止血不徹底、術后血管結扎線松脫、血管變異、劇烈咳嗽嘔吐、頸部過度活動等有關，處理不當可造成血腫明顯壓迫器官引起不同程度的呼吸困難甚至導致窒息死亡，帶來嚴重的醫療事故和醫患糾紛[12]。基于此，探討甲狀腺癌術后出血的危險因素尤為關鍵。

國內外研究報道，甲狀腺癌患者術后出血的危險因素較多[13-14]。本研究結果顯示，合并高血壓、甲狀腺全切術、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經浸潤及淋巴結轉移是甲狀腺癌術后出血的獨立危險因素(P<0.01)。高血壓患者基礎生理變化為全身小動脈痙攣，引起外周血管阻力增加，長期可促進和加重動脈粥樣硬化和小動脈透明樣變，導致血管脆性較大，在術中麻醉和手術的刺激下血壓波動較大，在術后頸部劇烈活動、咳嗽嘔吐等誘因下，靜脈回流壓力進一步升高從而更易發生術后出血[15]。病理分期≥Ⅲ期為中晚期甲狀腺腫瘤，除伴頸淋巴結腫大外，還存在局部壓迫癥狀和局部或遠端轉移，發生腦部、肺部轉移時可引起頭痛、嘔吐、咳嗽、咯血等癥狀，頸部劇烈活動會影響術后血管結扎線的牢固性，從而易誘發出血[16]。患者雙側喉返神經遭到甲狀腺切除術損傷或甲狀腺癌侵犯時可導致兩側聲帶麻痹而發生急性呼吸道梗阻，需做氣管切開，引起創面增大，術后電凝止血的小血管重新開放或喉返神經入喉處血管結扎線脫落均會引起出血[17]。行甲狀腺全切除術、腫瘤大小≥4 cm及發生淋巴結融合的患者手術切除范圍較大，手術難度相應增加，進行頸側區淋巴結清掃需要暴露頸內靜脈，可能造成頸內靜脈損傷，術后頸內靜脈壓力一旦增高會導致結扎線脫落引發術后出血。同時大范圍手術可能會造成帶狀肌離斷和周圍組織損傷，當肌肉間存在的一些小血管處理不當或手術創面縫合不嚴密、打結不牢固、線頭松脫時也易導致術后出血，Chen等[18]報道腫瘤大小是甲狀腺癌術后出血的危險因素，本研究結果與上述研究結果一致。

列線圖是一種依據多因素回歸模型將多個危險因素指標整合后繪制的帶有刻度線段的圖形，在預測系統中具有連續性、可視化、方便快捷等優勢[19]。本研究中將篩選出的6項獨立危險因素進行整合建立了甲狀腺癌術后出血的列線圖模型，為了避免過度擬合，確保模型的實用性，采用一致性檢驗和Bootstrap法對模型進行驗證。結果顯示,其一致性指數為0.843，>0.7表明預測情況和實際情況一致性較高。同時校正曲線驗證顯示曲線上各點斜率在標準對角線上下浮動，校正曲線與標準曲線擬合較好，預測發生率與實際情況基本一致，表明該模型具有良好的區分度和精準度。ROC曲線顯示距離無識別率對角線較遠，AUC為0.870(95%CI0.838～0.902)，數值接近于1，提示該模型預測效率高，故臨床可以此進行個體化科學預測患者出血率，以加強對高危患者的術后管理。根據本研究列線圖，臨床人員應對合并多項危險因素的腫瘤患者予以高度重視，嚴密觀察病情，系統強化治療。術中盡力避免止血不徹底或結扎線脫落現象，手術切口有引流條或引流管時要保持引流通暢，注意勿脫落、扭曲，并嚴密觀察記錄引流量、引流液外觀和檢驗結果，一旦發現引流液多而快，應積極做好術前準備。術后囑咐患者減少頸部活動和說話，取半坐臥位，指導部分咳嗽患者在咳嗽時用手掌呈“V”字型手勢保護頸部以防止滲血，密切觀察患者頸部是否迅速擴大，切口輔料有無滲血，有無發生呼吸困難和窒息。若血腫形成并壓迫器官，立即進行床旁搶救，拆除切口縫線，清除血腫[20]。

綜上所述，基于合并高血壓、甲狀腺全切術、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經浸潤及淋巴結轉移等危險因素建立的列線圖模型能夠有效地預測甲狀腺癌術后的出血風險，臨床應用價值較高。