CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛的研究進展

易曉靜，王桂斌，陳韻，陳坤，劉彬

(湖南師范大學第二附屬醫院 聯勤保障部隊第九二一醫院神經內科，長沙 410003)

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經系統疾病，其特征為發作性、多為偏側、中至重度搏動樣頭痛，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日常活動均可加重頭痛，安靜環境、休息可緩解[1]。偏頭痛給患者的日常生活帶來極大影響，世界衛生組織將其列為全球第三大最普遍疾病和第二大致殘的神經系統疾病[2]。隨著對偏頭痛研究的深入發現，降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在偏頭痛的發病機制中起重要作用[3]。CGRP具有擴張血管、促進炎癥、調節神經元敏化和增強體感疼痛的功能，其受體位于幾乎所有可能涉及偏頭痛發病的部位[4]。目前，CGRP是治療和預防偏頭痛最有前途的靶點。小分子CGRP受體拮抗劑主要用于治療急性偏頭痛，而CGRP單克隆抗體主要用于預防偏頭痛[5]。截至2020年，已有4種CGRP單克隆抗體被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于臨床，并且有兩種CGRP受體拮抗劑獲美國FDA批準。現就小分子CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛的研究進展進行綜述。

1 CGRP在偏頭痛發病中的作用

偏頭痛的發病機制十分復雜，涉及周圍和中樞神經系統的多個部位。通常認為偏頭痛的發作與三叉神經血管系統的反復激活和致敏密切相關[6]。當偏頭痛發作時，三叉神經節受到刺激，其神經末梢釋放CGRP、P物質、神經激肽A、垂體腺苷酸環化酶激活肽等神經肽[7]。這些神經肽可使硬腦膜中的血管擴張并刺激擴張血管中的痛覺感受器，這一刺激信號由三叉神經傳遞到三叉神經節，然后到達腦干、丘腦、基底節和感覺皮質，使三叉神經末梢進一步釋放降鈣素、CGRP、神經激肽A、垂體腺苷酸環化酶激活肽等神經肽，這一過程可能導致神經源性炎癥和神經血管敏化，從而引起一系列偏頭痛癥狀[8-9]，其中釋放的CGRP是偏頭痛病理生理學中的重要因子之一。

CGRP是一種由37個氨基酸組成的肽，屬于降鈣素、腎上腺髓質素和胰淀素等肽家族。其在人體中存在α和β兩種亞型，α亞型主要存在于周圍和中樞神經系統，β亞型主要存在于腸道和垂體的神經系統[10]。CGRP在大腦皮質、海馬、小腦、丘腦核、下丘腦核、腦干核等部位的神經元中均有表達，同時這些部位也表達CGRP受體[11]。CGRP是三叉神經中最豐富的神經肽，在35%～50%三叉神經節的神經元中表達，且CGRP受體在三叉神經血管系統中的分布與偏頭痛病理生理學作用相一致[12-13]。CGRP被認為是一種有效的動脈血管擴張劑，可調節痛覺感受和維持神經源性炎癥，從而進一步導致外周和中樞痛敏化，這可能與偏頭痛的發作密切相關。

臨床研究表明，偏頭痛發作時，腦脊液、唾液以及血漿中的CGRP水平升高，且在此期間刺激三叉神經通路CGRP釋放增加[14]。但使用舒馬曲普坦或雙氫麥角堿可使因受刺激而升高的CGRP水平顯著降低[15]。另有研究表明，在舒馬曲普坦治療期間，隨著頭痛強度的減小，血漿CGRP水平也降低，CGRP的下降預示著抗偏頭痛藥物治療的有效性[16]。此外，偏頭痛患者靜脈注射CGRP也可引發類似偏頭痛，但在健康志愿者中無該現象[17]。這種偏頭痛患者與健康志愿者CGRP敏感性差異的確切機制尚不清楚。進一步研究表明，血漿CGRP水平在各種類型的偏頭痛、其他原發性頭痛以及叢集性頭痛發作時也升高[18]。可見，CGRP在偏頭痛的發作中起重要作用。

2 CGRP受體拮抗劑概述

基于基礎實驗及臨床研究證據，阻斷CGRP或其受體可控制急性偏頭痛或預防偏頭痛發作。CGRP受體拮抗劑類藥物被命名為Gepants，是第一類專門針對偏頭痛的小分子藥物，用于偏頭痛急性發作的治療。Gepants對人類CGRP受體表現出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結合，并對抗CGRP的神經血管效應，從而終止偏頭痛發作[19]。CGRP受體是G蛋白偶聯受體，由降鈣素受體樣受體、受體活性修飾蛋白1和受體偶聯蛋白組成，Gepants的結合位點位于受體的胞外區域，在降鈣素受體樣受體與受體活性修飾蛋白1亞基之間[20]。但Gepants的具體作用部位尚不完全清楚，其透過血腦屏障的濃度有限，假定的藥理活性發生在三叉神經節和(或)硬腦膜，此處CGRP受體高表達[21]。與曲坦類藥物不同，Gepants不是直接的血管收縮藥，為伴有心血管疾病的偏頭痛患者提供了進一步的選擇。

第一個開發并在人體中進行試驗的CGRP受體拮抗劑是Olcegepant，經靜脈給藥后可治療急性偏頭痛[22]，這為偏頭痛發病機制的研究提供了證據，也驗證了這一治療理念的可行性。Olcegepant與曲坦類藥物一樣有效，幾乎無不良反應，但由于Olcegepant口服吸收不良使得藥物未得到進一步發展[23]。隨后，第二種CGRP受體拮抗劑Telcagepant受到了廣泛的關注與研究。一項Ⅲ期雙盲安慰劑對照試驗證明了Telcagepant治療偏頭痛急性發作的臨床療效，其療效與口服曲坦類藥物相當，不良事件較曲坦類藥物少，尤其在血管收縮方面(曲坦類藥物的特點)[24]。但Telcagepant可導致肝臟丙氨酸轉氨酶水平升高，因其潛在的肝毒性而停用[25]。后續幾種CGRP受體拮抗劑同樣因潛在的肝毒性而終止研究[26]。這些潛在的肝毒性也引發了關于CGRP受體阻斷機制作為治療方法是否存在固有缺陷的問題。但不同CGRP受體拮抗劑不同的肝臟損傷表現提示，藥物性肝損傷效應可能是這些分子的某些特定化學基團的作用，而不是這類藥物的固有效應。但肝毒性仍是此類藥物重點關注的不良反應。截至目前，已開發了10種用于治療偏頭痛的Gepants(表1)。隨著研究的深入，除部分藥物終止研究外，尚有6種新的小分子CGRP受體拮抗劑仍在研究中，其中Rimegepant和Ubrogepant已獲得美國FDA批準。

表1 各種小分子CGRP受體拮抗劑發展現狀

3 CGRP受體拮抗劑在偏頭痛中的應用

目前，除MK-2918尚不清楚發展狀況以及HTL0022562處于臨床前準備外，Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant、Atogepant四種CGRP受體拮抗劑顯示出良好的臨床應用前景。

3.1Rimegepant Rimegepant是由美國Biohaven公司開發的一種用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，其最初是作為口服劑型開發，為了優化吸收率并為有惡心、嘔吐的偏頭痛患者提供便利，該公司開發了Rimegepant的口腔崩解片[27]。Rimegepant口腔崩解片具有與口服片劑等同的生物學效應，且吸收明顯加快，其血漿濃度達峰時間約為1.5 h，半衰期約為11 h[28]。Rimegepant主要由細胞色素P450 3A4酶代謝，且大部分以未改變的形式從糞便或尿液中排出[28]。Rimegepant口腔崩解片于2020年2月27日獲美國FDA批準，每日最大劑量為75 mg，商品名為Nurtec ODT[29]。

Rimegepant治療急性偏頭痛發作的療效滿意，耐受性及安全性較好。Marcus等[30]報道了一項多劑量組Rimegepant治療急性偏頭痛的Ⅱb期臨床試驗，該研究表明，Rimegepant的療效與舒馬普曲坦相當，但不良反應較舒馬曲普坦少。隨后有三項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗評估了Rimegepan治療急性偏頭痛的療效及安全性。這三項試驗的編號分別為NCT03235479、NCT03237845、NCT03461757，其治療組均為Rimegepant 75 mg，其中NCT03235479[31]和NCT03237845[32]為口服片劑，NCT03461757[28]為口腔崩解片。這三項研究共涉及3 507例患者，與安慰劑組相比，Rimegepant治療組在主要療效終點服藥2 h后無疼痛和無最煩人偏頭痛癥狀(包括惡心、畏光和恐聲)的比例更高。Rimegepant能持續緩解疼痛1～2 d，對于臨床上重要的次要終點(如2 h疼痛緩解)也明顯優于安慰劑組。Rimegepant耐受性良好，最常見的不良反應為惡心和尿路感染，與安慰劑組相似，無嚴重治療相關的不良事件，未發現肝臟安全問題。此外，一項關于Rimegepant 75 mg治療偏頭痛長期安全性的研究表明，長期服用Rimegepant 75 mg對偏頭痛患者安全，且耐受良好，無肝毒性跡象[33]。另一項評估Rimegepant 75 mg治療急性偏頭痛療效和安全性的Meta分析納入4項研究，共涉及3 827例患者，其分析結果進一步肯定了Rimegepant的良好療效和安全性[34]。然而，上述臨床研究均缺乏有效的對比劑，這為后續的研究提供了方向。

Rimegepant作為一種重要的治療急性偏頭痛的新型藥物，臨床療效可觀，且安全性及耐受性良好，是偏頭痛患者的新選擇，尤其是對現有療法耐受性差或有禁忌證的患者。目前，探討Rimegepant用于偏頭痛預防(NCT03732638)以及三叉神經痛治療的臨床研究(NCT03941834)也在進行中，期待Rimegepant能適用于更廣泛的頭痛疾病。

3.2Vazegepant Vazegepant是美國Biohaven公司開發的第2個CGRP受體拮抗劑，也是該公司第三代高度可溶性小分子CGRP受體拮抗劑，其在結構上與Rimegepant不同，是目前唯一作為鼻內制劑開發用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑[35]。Vazegepant的化學性質使其適用于多種給藥途徑，包括鼻、皮下、吸入或口服給藥。

鼻內給藥具有無創、吸收迅速的特點。鼻內給予Vazegepant的血漿濃度達峰時間為15～20 min，給予毒性相關的濃度和劑量時均未出現鼻刺激和上皮萎縮的癥狀，表明Vazegepant具有更高的安全性[36]。臨床前評估顯示，Vazegepant無明顯的心血管安全性或全身毒性問題(包括肝毒性)。一項安慰劑對照隨機、雙盲Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(NCT03872453)對3種不同鼻內劑量水平的Vazegepant治療急性偏頭痛的安全性和有效性進行了評估，結果顯示，Vazegepant 10 mg組和20 mg組與安慰劑組主要療效評估終點(用藥2 h后無疼痛和無最煩人的偏頭痛癥狀)比較差異有統計學意義[37]。同時，在反映早期活性的多個次要終點中，Vazegepant也優于安慰劑，部分患者0.5 h可恢復正常功能，療效持續48 h，且不需要使用偏頭痛急救藥物[37]。Vazegepant沒有肝毒性信號，不良反應與安慰劑相似[37]。Vazegepant緩解疼痛起效迅速，療效持久，安全性和耐受性良好，關于Vazegepant后續的臨床試驗還在籌備中。

3.3Ubrogepant Ubrogepant是愛爾蘭Allergan公司開發的一種小分子強效CGRP受體競爭性拮抗劑，對人CGRP受體具有高選擇性、高親和力，可用于急性偏頭痛的治療[38]。口服Ubrogepant吸收迅速，血漿濃度達峰時間為0.7～1.5 h，半衰期為5～7 h。Ubrogepant與Rimegepant一樣是由細胞色素P450 3A4酶代謝，大部分經糞膽途徑排出，少量經腎排出[39]。2019年12月23日美國FDA批準Ubrogepant用于臨床，Ubrogepant是第1個批準用于臨床的Gepants，每日最大劑量為200 mg，商品名為Ubrelvy[40]。FDA批準Ubrelvy用于臨床主要基于以下4項臨床研究：ACHIEVE Ⅰ、ACHIEVE Ⅱ、NCT02873221和3110-105-002。

ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVEⅡ是兩項關鍵的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，用以評估口服Ubrogepant治療急性偏頭痛的療效、安全性和耐受性[41-42]。這兩項臨床研究共涉及2 880例患者，與安慰劑組相比，Ubrogepant 50 mg和100 mg劑量組達到了研究的主要終點，在服藥2 h后無疼痛和無最煩人偏頭痛癥狀的比例有顯著改善；在次要終點服藥2 h后的疼痛緩解比例，Ubrogepant 50 mg和100 mg劑量組也優于安慰劑組；其中，ACHIEVEⅠ最常見的不良反應為惡心、嗜睡和口干，ACHIEVEⅡ最常見的不良反應為惡心和頭暈，這些不良反應發生率低于5%[41-42]。1 230例完成ACHIEVEⅠ或ACHIEVEⅡ試驗的患者參加了NCT02873221研究，該研究是一項多中心、隨機、開放標簽、為期1年的擴展試驗[43]。其結果顯示，長期間歇性使用50或100 mg Ubrogepant治療急性偏頭痛未發現肝毒性或心血管安全性問題，最常見的不良反應為上呼吸道感染，各組的發生率相似，這進一步支持了Ubrogepant的安全性，且在1年的治療期內Ubrogepant持續保持療效。3110-105-002是一項FDA要求完成的關于Ubrogepant肝臟安全性的研究，結果表明，在健康受試者中間歇性高頻給予Ubrogepant具有良好的耐受性，且無臨床相關的肝毒性信號[44]。

雖然與曲坦類藥物相比，Ubrogepant的安全性更高，但治療效果可能相對較低[45]。對于偏頭痛患者，安全性是一個至關重要的問題，因為所有的偏頭痛治療藥物均可能導致藥物濫用。為平衡各種藥物的風險和益處，更好地治療患者，未來的研究應該比較Ubrogepant與其他臨床常用藥物的優缺點。目前，Ubrogepant已經在美國上市，其具體的療效及安全性有待在臨床實踐中進一步驗證。

3.4Atogepant Atogepant是愛爾蘭Allergan公司開發的另一種CGRP受體拮抗劑，結構與其他CGRP受體拮抗劑不同,是目前唯一一種用于預防偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，與Ubrogepant相似，但具有較Ubrogepant更高的效力和更長的半衰期，使其更適用于預防性治療[46]。在體外實驗中，Atogepant能特異性抑制人類CGRP依賴性的顱內動脈血管舒張反應，且具有不引起人類冠狀動脈血管收縮的特性[47]。

一項Ⅱ/Ⅲ期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(NCT02848326)評估了口服Atogepant預防發作性偏頭痛的療效、安全性和耐受性[48]。該試驗共納入795例患者，研究的Atogepant劑量范圍很廣，從10 mg每日1次到60 mg每日2次。在12周治療期結束后，與安慰劑組相比，所有Atogepant治療組在主要終點每月偏頭痛或可能偏頭痛天數相對于基線均顯著減少，且連續12周每日服用Atogepant未顯示出明顯的肝毒性[48]。Atogepant耐受性好，最常見的不良反應為惡心、疲勞、便秘、鼻咽炎和尿路感染，然而多個治療組不良反應發生率高于5%，且高于安慰劑組[26]。

Atogepant預防偏頭痛具有巨大的潛能，目前多項探討Atogepant預防偏頭痛療效、安全性和耐受性的Ⅲ期臨床試驗(NCT03855137、NCT03700320、NCT03777059、NCT03939312)正在進行中。

4 小 結

偏頭痛是一種復雜的神經系統疾病，目前其發病機制尚不清楚，但通常認為偏頭痛發作與三叉神經血管系統密切相關。研究表明，CGRP在偏頭痛的發病機制中起重要作用，是影響偏頭痛發生的重要因子之一，CGRP及其受體是目前治療和預防偏頭痛的有效靶點。早期的臨床研究為CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛提供了證據，但由于生物利用度低、肝毒性等導致這些藥物的開發被終止。隨后Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant三種CGRP受體拮抗劑在偏頭痛的急性治療中顯示出良好的療效與安全性，多項評估其療效結局的指標均優于安慰劑，且不良反應與安慰劑相似，無明顯的肝毒性與心血管不良事件。Atogepant在預防偏頭痛中顯示出了巨大的潛能。目前，Rimegepan和Ubrogepant已獲得美國FDA批準，患者可以在醫師的指導下使用這兩種藥物。Vazegepant和Atogepant這兩種CGRP受體拮抗劑進行的臨床研究相對較少，需要更多高質量的研究來探討其療效及安全性。CGRP受體拮抗劑為偏頭痛的治療提供了新選擇，其可能為偏頭痛的治療帶來新希望。