脂肪因子Chemerin與代謝綜合征研究進展

周露，高一雯，路國濤，殷玲，韓菲，肖煒明

(1.揚州大學附屬醫院消化內科，江蘇 揚州 225000； 2.揚州大學護理學院，江蘇 揚州 225000)

Chemerin(趨化素)是一種在機體炎癥反應和組織代謝中起重要作用的新型促炎脂肪因子[1]，近年受到越來越多的關注。隨著全球由肥胖引起的健康危機加劇，與代謝相關的疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓、高脂血癥甚至代謝綜合征的發生率也逐漸升高。代謝綜合征至少具有以下特征中的3種：高血壓、高體質指數、血脂異常、胰島素敏感性受損、大腰圍[2]。有研究發現，在肥胖和2型糖尿病動物模型的脂肪組織中Chemerin的表達水平均明顯高于正常對照組[3]。此外，Chemerin還能導致血管平滑肌的增殖、遷移，從而影響人體血壓水平。Chemerin可作為一種新型血壓調控因子[4]，在高血壓及其并發癥的發生發展中發揮重要作用。Dong等[5]的研究也進一步證實，血清Chemerin水平與血清三酰甘油和C反應蛋白水平呈正相關，與相關研究[6]結果一致。目前，肥胖、炎癥與代謝性疾病的相關性已得到越來越多的認可，但在疾病發生發展過程中，炎癥與肥胖的關系及其導致代謝相關疾病的發生機制目前還存在爭議。綜上所述，Chemerin可能在調節機體代謝方面產生重要影響，但目前關于Chemerin的研究仍處于初級階段，Chemerin在代謝相關性疾病中的作用尚存在爭議?，F就脂肪因子Chemerin與代謝綜合征的研究進展予以綜述，以期為進一步解決相關臨床問題提供新途徑。

1 Chemerin

脂肪組織主要由脂肪細胞和其他細胞(如免疫細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及肥大細胞)組成，分為棕色脂肪組織和黃色脂肪組織[7]。脂肪組織通過分泌大量的脂肪因子發揮內分泌器官的作用，這些脂肪因子通過自分泌、旁分泌等內分泌方式參與調節全身脂質和葡萄糖代謝等[8]。脂肪因子從功能上可分為促炎因子和抗炎因子，通常人體中的抗炎因子與促炎因子維持著動態平衡。

Chemerin是一種新發現的促炎脂肪因子，被稱為他扎羅汀誘導基因2和維甲酸受體應答器2[4]。Chemerin在肝臟、白色脂肪組織和胎盤中表達水平最高，在皮膚、腎臟、腎上腺、腸道上皮細胞、胰腺、氣道、成纖維細胞和血小板中也呈高表達。另外，慢性炎癥疾病患者血清Chemerin水平升高，并與C反應蛋白和促炎細胞因子等炎癥標志物呈正相關[7-8]。

從蛋白結構上看，Chemerin蛋白是一種全長蛋白，是絲氨酸蛋白酶(如中性粒細胞彈力蛋白酶、組織蛋白酶G、纖溶蛋白酶)除去Chemerin蛋白C端5個氨基酸后產生的一種短蛋白。研究表明，Chemerin全長異構體的生物活性明顯低于蛋白水解短異構體[4]。Chemerin的結構與包括白細胞趨化因子在內的各種趨化因子的結構無相關性。有研究發現，Chemerin與一組細胞外蛋白共享一種半胱氨酸折疊，其中包括抗菌肽前體、2型半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原[9]。共享半胱氨酸樣折疊的細胞外蛋白具有共同的4個保守的半胱氨酸，這些半胱氨酸通過形成兩個二硫鍵來穩定結構。Chemerin除了具有特異的半胱氨酸折疊模式，它的內含子數量和位置也是高度保守的重要基因結構。因此，Chemerin才能在機體生長代謝中發揮獨特的作用。

2 Chemerin與代謝綜合征

代謝綜合征是能引起糖尿病和心血管疾病的相關高危因素的綜合體。這些危險因素主要包括腰圍增加(肥胖，特別是腹型肥胖)、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥、高血壓、高血糖等。多項研究表明，血清Chemerin水平與代謝綜合征的各項指標(如血壓、血脂、肥胖、血糖)緊密相關[10-12]，故認為，Chemerin可能在代謝綜合征中發揮作用，并可能成為代謝綜合征的一項獨立標志物[11]。

在人體中，血清Chemerin水平與血壓呈正相關，而與有無代謝綜合征無關。據此，有研究者推測，Chemerin可能也是一種新型的血壓調節因子[3]。腎臟是人體重要的血壓調解器官，而Chemerin在腎臟中高表達，其結構也與一些影響血液循環的因子(如激肽原、抗菌肽、半胱氨酸)有一定相關性，其中激肽原的蛋白水解產物是一種血管活性肽，這從另一方面證實了這種推斷。

一項關于兒童肥胖的研究顯示，Chemerin在體外也可以調節脂肪細胞分化，參與有調節糖脂穩態功能的脂肪細胞基因的表達，增強脂肪細胞胰島素信號通路[13]?？梢?，脂肪因子Chemerin在糖代謝中發揮重要作用。Bozaoglu等[11]研究發現，代謝綜合征患者血清Chemerin、三酰甘油、體質指數等指標的表型之間存在一定相關性。因此，Chemerin可能也在肥胖和其他代謝綜合征表型中發揮一定作用，但具體作用有待進一步研究。

2.1Chemerin與肥胖 世界衛生組織將肥胖定義為由能量攝入與能量消耗之間失衡造成的異?；蜻^量的脂肪累積[12]。近年來，肥胖在全球范圍內引起的一系列代謝性疾病的發病率及死亡率明顯增加[14]，尤其是內臟脂肪的增加，與心血管并發癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等的發病率升高密切相關。肥胖常與全身慢性炎癥反應有關。Chemerin作為一種脂肪因子，能夠促使肥胖個體脂肪組織中大量白細胞趨化，故被認為是肥胖和炎癥之間的潛在橋梁。內臟肥胖使機體正常脂肪代謝失衡，并且與血管內皮功能障礙、脂質斑塊聚集、胰島素抵抗、炎癥反應等病理生理過程相關，使心血管疾病及代謝性疾病的風險增加。

Chemerin在脂肪組織早期的生長分化過程中起重要作用，當人體內Chemerin水平下降時，脂肪組織出現分化不良，其生長明顯受到抑制，有研究表明，Chemerin在脂肪組織的形成過程中也發揮一定的促進作用[15-16]。由此可見，Chemerin參與脂肪組織整個生長分化過程，Chemerin的表達可能反映脂肪細胞的大小、分化狀態以及全身的脂肪量。

有研究證實，Chemerin幾乎同時調節人體內脂肪細胞分化和脂質代謝[16]。Chemerin受體在脂肪細胞中高表達，與消瘦人群相比，肥胖人群的外植體能釋放更多的Chemerin蛋白，且減肥前肥胖人群的疏松結締組織(如大網膜、皮下脂肪)中的Chemerin信使RNA表達明顯高于減肥后[17]。血Chemerin表達水平隨脂肪組織的減少而下降[16]，證實脂肪組織是調控脂肪因子的關鍵部位。國外一項動物實驗發現，高脂飲食大鼠體重增加明顯高于普通飲食大鼠，且血Chemerin水平也較高，證實大鼠體重增加與循環血Chemerin水平有關；同時還發現，大鼠循環血中Chemerin水平升高與空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平升高等有關[15]。由此可見，人體脂肪含量的增加伴隨肥胖出現，與血Chemerin水平呈正相關。

2.2Chemerin與糖尿病 糖尿病與代謝性疾病的聯系十分緊密。在肥胖和2型糖尿病關系的研究中，脂肪因子分泌模式的促炎轉變被認為是肥胖相關胰島素抵抗發展的基礎，促炎脂肪因子分泌增多，單核細胞浸潤，并且局部分化為巨噬細胞，多種趨化因子水平升高，通過改變胰島素信號轉導通路強化和延長炎癥狀態[18-19]，Chemerin的發現是其重要的節點。有研究顯示，一些脂肪因子在糖尿病前期的循環水平發生變化，而這些變化主要由Chemerin引起[20]。Chemerin本身并不活躍，可被凝血系統、纖溶系統和炎癥反應系統引起的共同級聯反應中所產生的絲氨酸蛋白酶水解而激活[21]。研究發現，與正常對照組相比，2型糖尿病患者凝血系統和纖溶系統的級聯反應更加活躍[21-22]，故推斷由這些級聯反應產生的絲氨酸蛋白酶水平也增加，從而引起2型糖尿病患者血清活化Chemerin水平升高。

一項關于兒童糖尿病的研究發現，糖尿病患兒血清Chemerin水平顯著高于正常對照組[23]，并與成年2型糖尿病及1型糖尿病青少年患者的相關研究結果一致。妊娠期糖尿病患者血糖水平與Chemerin的相關性尚存在爭議。Yang等[24]的研究表明，與正常對照組相比，妊娠期糖尿病患者的循環Chemerin水平明顯升高，而Mehmood等[9]的研究則發現Chemerin水平與妊娠期糖尿病之間無相關性。

此外，Chermrin在糖尿病晚期并發癥的發生發展中也起著重要作用。Chermrin的膜性受體大致分為Chemerin受體23(Chemerin receptor 23，ChemR23)、G蛋白偶聯受體1和趨化因子CC-基序樣受體2三種，其中ChemR23是必需受體。ChemR23作為一種G蛋白偶聯受體，可促進白細胞向炎癥部位轉移。有研究顯示，循環ChemR23水平升高與糖尿病腎病小鼠的腎損傷以及炎癥反應具有相關性[25]。研究發現，糖尿病腎病患者ChemR23表達水平顯著升高，且兩者呈正相關[26]。Bozaoglu等[27]的研究發現，Chemerin能誘導毛細血管內皮細胞生成，同時能促進血管內皮組織明膠酶和磷脂酰肌醇-3-激酶和促分裂原活化的蛋白激酶的激活，從而促進毛細血管的生成，證實Chemerin在糖尿病并發癥中不僅起單純的負性作用[28]?？傊?，循環Chemerin水平在糖尿病及其相關并發癥的發生發展中起重要作用，其負性影響仍占據主導地位。

2.3Chemerin與高血壓 高血壓是眾多心血管疾病的危險因素，血壓的調控對于心血管疾病的防治至關重要。已有研究表明，超過60%的高血壓危險因素是代謝性因素[18,29]。由于代謝異常在高血壓的病理生理、治療預后等方面具有重要的臨床指導意義，有學者提出了代謝性高血壓[30]的概念，并將其定義為由代謝紊亂而不是其他非代謝性因素引起的繼發性高血壓，且糾正代謝紊亂能夠改善高血壓癥狀，其診斷標準為非同日連續3次血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

Chemerin作為一種生長因子，可誘導基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-7、MMP-2等的產生[34-35]。由此推測，Chemerin可以通過誘導血管內皮細胞生成和激活MMP-9等影響血管的生長和重構。Watts等[36]的研究發現，Chemerin參與血管周圍脂肪組織的合成與表達，并且可在血管內膜介質和內皮層中表達。因此推測，血管周圍脂肪組織或其他內臟脂肪釋放的Chemerin可能通過激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶刺激血管平滑肌上的ChemR23受體，從而引起血管收縮和炎癥反應[37-38]。以上研究證實，血清Chemerin水平與血壓相關，有望成為高血壓治療的新靶點，但其機制還有待進一步研究。

2.4Chemerin與高脂血癥 在人體中，脂肪組織能夠產生大量的生物活性物質，而其中脂肪因子的作用至關重要[39]。Kusek-Oksiuta等[40]的研究發現，生物活性物質參與了機體多種生理代謝，Chemerin作為一種促炎脂肪因子，在細胞分化和脂解過程中起自分泌和旁分泌的作用，這些作用通過減少脂肪細胞中環腺苷酸的積累以及刺激鈣離子的釋放來實現，即Chemerin可以調節脂質代謝過程中相關酶的功能。

由于較高的Chemerin水平與內臟肥胖相關[41-42]，Chemerin與代謝綜合征相關的參數(如三酰甘油、膽固醇、體脂水平)在縱向和橫斷面分析中也很常見。一項研究發現，肥胖和非肥胖女孩體內Chemerin水平均與體脂含量呈正相關；在肥胖和非肥胖青少年中，血清Chemerin與三酰甘油水平呈正相關；肥胖女孩血清三酰甘油水平明顯高于正常對照組[43]。既往研究顯示，血清Chemerin水平與高脂血癥密切相關[3]，并與脂肪細胞的胰島素敏感性呈負相關，可能導致肥胖患者的局部胰島素抵抗[44]。

Chemerin水平升高達到一定臨界點后可能伴隨其受體脫敏，導致脂肪細胞分化過程中Chemerin信號轉導受阻，而Chemerin水平在細胞分化后期的下調對脂肪細胞分化、脂質代謝、相關脂肪因子分泌等影響并不顯著[13]，從側面驗證了Chemerin在脂質代謝中的作用。

3 小 結

Chemerin是近年來發現的新型脂肪因子，能夠以特定位點的方式促進脂肪生成[45]。Chemerin及其相關受體參與炎癥反應[1]、脂肪生成[12]、血管生成[46]和破骨細胞生成[47]等代謝過程。動物實驗和人體試驗中的肥胖、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病個體的循環Chemerin水平均高于正常個體[2,48]，但其機制暫未完全明確。另有研究發現，血清和組織中的Chemerin水平與胃腸道疾病的發展也有一定相關性[49]。Chemerin能否作為代謝綜合征的診斷標志物以及如何量化等問題仍需要繼續探索。