膿毒癥患者預后的影響因素分析

程坤 余廣煒 趙力瀾 薛貽敏

【摘要】 目的：探討影響膿毒癥患者預后的因素。方法：回顧性分析2013年1月-2019年12月福建省立醫院重癥醫學四科及福建醫科大學附屬協和醫院急診監護室（統稱ICU）495例膿毒癥患者的臨床資料。根據在院臨床結局，將患者分為死亡組（n=204）和存活組（n=291）。采用多因素logistic回歸分析影響預后的獨立危險因素。結果：兩組E、e、血小板計數、肌酐最高值、SOFA評分、ICU住院時間、心功能分級、腹腔感染、機械通氣、2型糖尿病、冠心病比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。多因素分析結果顯示，E、血小板計數、ICU住院天數、腹腔感染、機械通氣、2型糖尿病、冠心病是影響膿毒癥患者死亡的獨立影響因素（P<0.05）。結論：E、血小板計數、ICU住院時間、機械通氣、腹腔感染、合并冠心病、2型糖尿病是影響膿毒癥患者預后的獨立因素。

【關鍵詞】 膿毒癥 左心室舒張功能障礙 二尖瓣舒張早期血流峰速度 預后

[Abstract] Objective： To explore the factors affecting the prognosis of patients with sepsis. Method： Clinical data of 495 patients with sepsis in the fourth department of Critical Care Medicine of Fujian Provincial Hospital and the Emergency Care Unit of Union Hospital affiliated to Fujian Medical University （general ICU） from January 2013 to December 2019 were retrospectively analyzed. According to the clinical outcome in hospital， the patients were divided into death group （n=204） and survival group （n=291）. Multivariate logistic regression was used to analyze independent risk factors affecting prognosis. Result： Comparison of E， e， platelet count， maximum creatinine， SOFA score， ICU stay， cardiac function grade， abdominal infection， mechanical ventilation， type 2 diabetes and coronary heart disease between the two groups， the differences were statistically significant （P<0.05）. Multivariate analysis showed that E， platelet count， ICU stay， abdominal infection， mechanical ventilation， type 2 diabetes and coronary heart disease were independent factors affecting the death of sepsis patients （P<0.05）. Conclusion： E， platelet count， ICU hospitalization time， mechanical ventilation， abdominal infection， coronary heart disease， and type 2 diabetes are independent factors affecting the prognosis of patients with sepsis.

[Key words] Sepsis Left ventricular diastolic dysfunction Mitral valve early diastolic peak velocity Prognosis

First-authors address： Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.26.001

膿毒癥是指由宿主對感染的反應失調導致器官功能障礙的一種危及生命的情況，是一種常見的高死亡率綜合征[1]。隨著潛在感染的治療，器官灌注的優化是膿毒癥治療的主要手段，包括靜脈輸液和升壓藥的使用。心臟是膿毒癥受累的重要器官之一，膿毒癥患者常發生心肌損傷，并出現舒張和/或收縮功能障礙在內的心功能不全，也是膿毒癥患者死亡的重要原因[2]。膿毒癥舒張功能障礙與膿毒癥患者液體復蘇相關，左心室充盈壓升高與死亡率密切相關[3-4]。隨著血流動力學監測和心臟超聲技術的發展，2009年美國超聲心動圖學會修訂了舒張功能障礙的定義，但是由于其測量的復雜性，且危重癥患者中經常發生心動過速或心房顫動等心律失常，因此操作測量上常存在一定困難。二尖瓣舒張早期血流峰速度與二尖瓣環舒張早期運動速度比值（E/e）常用來反映左心充盈壓的升高，且在危重癥患者中容易測量。根據簡化的膿毒癥舒張功能分類[5]，本研究旨在探討膿毒癥患者的臨床特點影響膿毒癥患者預后的因素，為膿毒癥患者的預后提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年1月-2019年12月福建省立醫院重癥醫學四科及福建醫科大學附屬協和醫院急診監護室（統稱ICU）495例膿毒癥患者的臨床資料。（1）納入標準：符合2016年美國重癥醫學會及歐洲危重醫學會最新頒布的膿毒癥3.0診斷標準，SOFA評分≥2分（對于基礎器官功能障礙未知的患者可疑假設基線SOFA評分為0分）。（2）排除標準：①診斷膿毒癥和膿毒性休克后48 h內病死者;②急性冠脈綜合征，惡性心律失常;③超聲圖像不清晰;④晚期惡性腫瘤;⑤心肺復蘇術后。依據患者在院臨床結局分為死亡組和存活組。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、體重指數、合并癥等臨床資料、實驗室檢查指標如白細胞計數、血小板計數、血肌酐值、血鉀、谷丙轉氨酶、感染來源分類、ICU住院時間、急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation， APACHEⅡ）、序貫器官衰竭（SOFA）評分以及應用組織多普勒成像技術測定二尖瓣舒張早期血流峰速度（E）、二尖瓣環舒張早期運動速度（e）及E/e等指標。

1.3 觀察指標 分析患者的臨床資料，根據心功能將其分為心功能正常、收縮功能異常（LVEF<50%）、舒張功能障礙、收縮及舒張功能障礙。根據簡化法：e<8及E/e將舒張功能障礙進行分級。舒張功能障礙Ⅰ級：e<8且E/e≤8，舒張功能障礙Ⅱ級：e<8且8

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，符合正態分布的計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;符合非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。將單因素分析差異有統計學意義的變量引入二元logistic回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床資料分析 本研究納入495例膿毒癥患者，其中男276例，占55.8%（276/495），女219例，占44.2%（219/495）;年齡30～87歲，平均（61.69±8.78）歲;氣管插管機械通氣254例，占51.3%（254/495）;APACHEⅡ評分16～33分，平均（24.38±3.20）分;SOFA評分7～17分，平均（12.27±1.95）分。死亡組204例（41.2%），存活組291例（58.8%）。

2.2 影響膿毒癥患者預后的單因素分析 兩組E、e、血小板計數、肌酐最高值、SOFA評分、ICU住院時間、心功能分級、腹腔感染、機械通氣、2型糖尿病、冠心病比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 影響膿毒癥患者預后的多因素分析 對單因素分析中有意義的變量進行多因素分析，其中E、血小板計數、ICU住院時間、腹腔感染、機械通氣、2型糖尿病、冠心病是影響膿毒癥患者死亡的獨立影響因素（P<0.05），見表2。

3 討論

既往認為膿毒癥致心肌損傷特指心肌收縮功能障礙，然而最近研究顯示膿毒癥心肌損傷可以表現為不同類型的心功能障礙，如左室舒張功能障礙，左室收縮功能障礙，且不同類型的心功能障礙可相互并存。與膿毒癥正常心功能患者相比，左室舒張功能障礙和收縮功能障礙都是膿毒癥患者死亡的預測因素[3-6]。筆者根據膿毒癥舒張功能的簡化分類，依據E/e比值將舒張功能障礙分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級。與既往研究報道較一致。

在膿毒癥患者中有創測量心臟舒張功能的方法有限。E/e與膿毒癥患者左室舒張末期壓相關性良好[7]。本研究對心功能分級進行單因素分析，結果發現存活組和死亡組心功能分級比較，差異有統計學意義（P<0.05），但多因素logistic回歸分析中未能顯示差異有統計學意義，這項研究似乎與新近研究結果相矛盾。筆者考慮導致研究結果不一致的原因可能與本項研究樣本量小，病例選擇偏倚、心臟超聲評估時機、簡化版舒張功能定義以及接受治療等因素相關。

本研究結果顯示，E、血小板計數、ICU住院天數、腹腔感染、機械通氣、2型糖尿病、冠心病是影響膿毒癥患者死亡的獨立影響因素（P<0.05）。存活組患者ICU住院時間長于死亡組，分析可能與接受血液凈化等因素相關。小型回顧性研究表明，早期開始CRRT可能會改善膿毒癥患者AKI的臨床結局[8]。然而，對于膿毒性休克和AKI患者CRRT的最佳時機尚無共識[9]。研究發現在膿毒性休克48 h內開始行CRRT治療會增加死亡率，因此需要進一步研究膿毒癥和膿毒性休克情況下 CRRT 的適當時機[10]。有多種合并癥的老年患者更易感染膿毒癥，其具有更高的死亡率[11-12]。合并冠心病、2型糖尿病多為高齡患者，本研究中年齡≥60歲患者高達316例，老年患者合并癥多，膿毒癥誘發臟器功能不全尤為明顯。膿毒癥患者常伴有凝血功能障礙，血小板減少，膿毒癥并發DIC的發病機制包括促凝物質上調、抗凝物質下調，以及纖維蛋白溶解機制受損等，其中以促凝物質上調導致高凝狀態最為重要[13-14]。腹腔感染是ICU中膿毒癥死亡的第二大常見原因[15]。膿毒性休克時腸屏障功能破壞，腸黏膜屏障作為休克早期的受損靶器官之一，內毒素（脂多糖）可能是革蘭陰性菌感染炎癥反應最重要的觸發機制。腹腔感染患者多伴有腸屏障功能破壞，因此可能比其他臟器來源感染病情更危重，內毒素激發了炎性介質的級聯反應擴散，炎性介質作用于毛細血管內皮，使血管內皮生理性抗凝血物質減少或功能下降，促凝血機制加強，纖溶系統受損，加劇了凝血過程[16-17]。血小板與多種宿主反應有關，包括細胞因子釋放、凝血活化、血管內皮活化和炎癥反應，此外還可參與膿毒癥器官損傷的發生[18]。目前的研究仍然不知道血小板減少是膿毒癥嚴重程度的原因還是后果以及血小板如何導致膿毒癥進展[19]，但是無論血小板減少的原因是什么，研究結果表明嚴重血小板減少的膿毒癥患者預后差、死亡率高[20]。因此腹腔感染、血小板計數減少均能提示其與膿毒癥患者預后相關。

綜上所述，E、血小板計數、ICU住院時間、腹腔感染、機械通氣、合并高血壓、2型糖尿病影響是膿毒癥患者死亡的獨立因素。本研究未能提示E/e在膿毒癥患者合并心功能不全時對預后的影響，需要進一步行大樣本前瞻性隨機對照試驗證實。臨床上應早期識別膿毒癥合并心功能障礙，并根據其心功能進行有效的液體復蘇，避免容量過負荷，可改善患者心肌舒張功能，降低其病死率。

參考文獻

[1] Gaieski D F，Edwards J M，Kallan M J，et al.Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States[J].Crit Care Med，2013，41（5）：1167-1174.

[2] Brown S M，Pittman J E，Hirshberg E L，et al.Diastolic dysfunction and mortality in early severe sepsis and septic shock： a prospective， observational echocardiography study[J].Crit Ultrasound J，2012，4（1）：8.

[3] Sanfilippo F，Corredor C，Fletcher N，et al.Diastolic dysfunction and mortality in septic patients： a systematic review and meta-analysis[J].Intensive Care Med，2015，41（6）：1178-1179.

[4] Ritzema J L，Richards A M，Crozier I G，et al.Serial Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the detection of elevated directly measured left atrial pressure in ambulant subjects with chronic heart failure[J].JACC Cardiovasc Imaging，2011，4（9）：927-934.

[5] Lanspa M J，Gutsche A R，Wilson E L，et al.Application of a simplified definition of diastolic function in severe sepsis and septic shock[J].Crit Care，2016，20（1）：243.

[6] Landesberg G，Gilon D，Meroz Y，et al.Diastolic dysfunction and mortality in severe sepsis and septic shock[J].Eur Heart J，2012，33（7）：895-903.

[7] Combes A，Arnoult F，Trouillet J L，et al.Tissue Doppler imaging estimation of pulmonary artery occlusion pressure in ICU patients[J].Intensive Care Med，2004，30（1）：75-81.

[8] Carl D E，Grossman C，Behnke M，et al.Effect of timing of dialysis on mortality in critically ill， septic patients with acute renal failure[J].Hemodial Int，2010，14（1）：11-17.

[9] Bagshaw S M，Gibney N.Renal support in critically ill patients with acute kidney injury[J].N Engl J Med，2008，359（18）：1960-1961.

[10] Leedahl D D，Personett H A，Gajic O，et al.Predictors of mortality among bacteremic patients with septic shock receiving appropriate antimicrobial therapy[J].BMC Anesthesiology，2014，14（1）：21.

[11] Fleischmann C，Thomas-Rueddel D O，Hartmann M，et al.Hospital incidence and mortality rates of sepsis[J].Dtsch Arzteblatt Int，2016，113（10）：159-166.

[12] Angus D C，Linde-Zwirble W T，Lidicker J，et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States： analysis of incidence， outcome， and associated costs of care[J].Crit Care Med，2001，29（7）：1303-1310.

[13] Iba T，Thachil J.Present and future of anticoagulant therapy using antithrombin and thrombomodulin for sepsis-associated disseminated intravascular coagulation： a perspective from Japan[J].Int J Hematol，2016，103（3）：253-261.

[14] Iba T，Yamada A，Hashiguchi N，et al.New therapeutic options for patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation[J].Pol Arch Med Wewn，2014，124（6）：321-328.

[15] Moss M.Epidemiology of sepsis： race， sex， and chronic alcohol abuse[J].Clin Infect Dis，2005，41（Suppl 7）：S490-S497.

[16] Levi M，Van der Poll T.Coagulation and sepsis[J].Thromb Res，2017，149：38-44.

[17]王力軍.柴艷芬.膿毒癥并發彌散性血管內凝血診治急診專家共識[J].中華危重病急救醫學，2017，29（7）：577-580.

[18] Claushuis T A M，de Vos A F，Roelofs J J T H，et al.Platelet-Dense Granules Worsen Pre-Infection Thrombocytopenia during Gram-Negative Pneumonia-Derived Sepsis[J].Journal of Innate Immunity，2019，11（2）：168-180.

[19] Assinger A，Schrottmaier W C，Salzmann M，et al.Platelets in Sepsis： An Update on Experimental Models and Clinical Data[J].Frontiers in Immunology，2019，10.

[20] Middleton E A，Rowley J W，Campbell R A，et al.Sepsis alters the transcriptional and translational landscape of human and murine platelets[J].Blood，2019，134（12）：911-923.

（收稿日期：2021-08-16） （本文編輯：姬思雨）