臨床藥師對癲癇患者開展綜合用藥管理的實踐

劉霞，余自成，胡亮，張敏杰（.上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院（同濟大學附屬楊浦醫(yī)院），上海 200090；2.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院，上海 20043）

綜合用藥管理（comprehensive medication management，CMM）是以患者為中心，由臨床藥師在醫(yī)師的協(xié)作下面向患者提供專業(yè)化服務(wù)，優(yōu)化藥物使用和提高患者健康結(jié)局的一種綜合服務(wù)[1-2]。CMM 與近年來興起的藥物治療管理（MTM）的區(qū)別在于，CMM 服務(wù)更為綜合，需要有資質(zhì)的臨床藥師與臨床團隊協(xié)作，進行全程化藥學監(jiān)護，是美國近年來新興的服務(wù)模式[3-5]。CMM 核心要素包括實踐哲學（指導實踐者行動和行為的專業(yè)價值觀和信念）、藥學監(jiān)護流程和CMM 服務(wù)實踐管理系統(tǒng)[6-9]。患者藥學監(jiān)護過程包括采集、分析和評估患者信息，制訂藥物相關(guān)問題列表及個體化的監(jiān)護計劃，并與醫(yī)療團隊協(xié)作面，向患者執(zhí)行監(jiān)護計劃和后續(xù)隨訪觀察[1，3]。

美國19 個開展CMM 的機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，CMM服務(wù)的對象為11 804 名65 歲以上的患者，其中臨床藥師干預了21 213 次，藥物相關(guān)問題（DRPs）包括藥物治療不足（藥物治療劑量不足、需要額外藥物治療、用藥錯誤）、患者依從性差、發(fā)生了藥物不良反應(yīng)、藥物治療劑量過高和存在不必要的藥物治療，分別占比56.86%、14.89%、14.74%、6.83%和6.68%[1]，上述多數(shù)問題通過藥物相關(guān)問題管理是可以避免的。解決DRPs 可以作為用來評估臨床藥師執(zhí)行CMM 能力的一種手段，臨床藥師評估信息并制訂DRPs 列表可以用來評估CMM實施的準確度[10]。

目前，國際上關(guān)于DRPs 的分類系統(tǒng)尚無統(tǒng)一標準，其中，歐洲醫(yī)藥保健網(wǎng)（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）分類系統(tǒng)是經(jīng)過了驗證并不定期更新的[11-12]。PCNE V9.1 版本是2020年5月頒布的，經(jīng)過改良的PCNE 分類系統(tǒng)能分類所有的DRPs，且對大多數(shù)臨床藥師來說是一種費時少和易于開展CMM 工作的工具[13-14]。本研究中，臨床藥師選取本院神經(jīng)內(nèi)科2 例癲癇患者，采取PCNE V9.1 分析，探討PCNE 分類系統(tǒng)對癲癇患者開展CMM 的作用。

1 資料與方法

1.1 CMM 監(jiān)護流程

① 收集相關(guān)用藥信息：通過藥學和臨床查房，了解患者用藥史、過敏史和各項指標情況。② 評估DRPs：主要評估治療藥物的適宜性，包括健康狀況、指征和治療目標；評價治療藥物的有效性、安全性和可承受性；評估患者的依從性。③制訂和實施個體化藥物治療方案：臨床藥師和醫(yī)療團隊協(xié)作為患者制訂個體化的綜合藥物治療管理計劃，對患者和家屬進行用藥宣教，提高患者的依從性，優(yōu)化治療效果。④ 隨訪與監(jiān)測：記錄患者治療藥物、檢驗指標、相關(guān)用藥調(diào)整以及病情轉(zhuǎn)歸。

1.2 PCNE V9.1 DRPs 的基本分類

本研究采用PCNE 分類系統(tǒng)9.1 版本評估DRPs，主要包含5 個部分：① 問題；② 原因；③ 介入；④ 介入方案的接受；⑤ DRPs 狀態(tài)。每個部分均包含二級目錄，通過PCNE 分類系統(tǒng)依次分析，并對相應(yīng)內(nèi)容進行勾選（見表1）。

表1 PCNE V9.1 DRPs 基本分類Tab 1 Classification of potential DRPs according to the PCNE V9.1 classification system

2 病例基本情況及CMM 開展情況

2.1 病例1

患者，女，65 歲，因“頭暈伴雙下肢乏力1月余，加重2 d”入院。查體見雙眼垂直及右側(cè)水平震顫，余正常。患者1 個月前出現(xiàn)頭暈，伴有雙下肢乏力，2 d 前出現(xiàn)行走不穩(wěn)，在家中跌倒1 次，2020年8月20日于本院門診就診，查谷丙轉(zhuǎn)氨酶215 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶271 U·L－1↑，其余未見異常，8月21日查頭顱CT：未見明顯出血及大片腦梗死。醫(yī)師考慮不排除后循環(huán)腦梗死收治入院，入院診斷：頭暈待查（腦梗死？腔隙性腦梗死?）；肝功能異常；癲癇。

臨床藥師在醫(yī)師收治患者時，得知患者有苯妥英鈉用藥史，且患者以共濟失調(diào)癥狀主訴入院，不排除藥物的不良反應(yīng)。依據(jù)CMM 流程：

① 收集相關(guān)用藥信息：藥師通過藥學問診了解患者自幼患有癲癇，目前長期口服苯妥英鈉（100 mg tid）。1 個月前，患者頭暈摔倒一次，分別在外科和神經(jīng)內(nèi)科就診，血常規(guī)感染指標和肝功能指標偏高，當時給予抗炎、保肝、調(diào)整癲癇治療藥物和改善睡眠等治療。入院前服用苯妥英鈉100 mg tid，百樂眠 1 粒 tid。入院輔助檢查結(jié)果顯示患者存在低血鉀3.34 mmol·L－1↓，肝功能異常，谷丙轉(zhuǎn)氨酶215 U·L－1↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶271 U·L－1↑，苯妥英鈉血藥濃度31.57 μg·mL－1↑偏高（正常范圍10～20 μg·mL－1）并達中毒濃度。頭顱MR 平掃未見新發(fā)腦梗死病灶。醫(yī)師修改診斷為：苯妥英鈉藥物過量；肝硬化，肝功能異常；癲癇。

② 評估DRPs：患者藥物治療方案存在3 個問題，依據(jù)PCNE V9.1 進行 DRPs 分類，見圖1。問題1 是患者長期口服苯妥英鈉，以共濟失調(diào)癥狀主訴入院；問題2 是患者入院前肝功能指標仍偏高，不能排除藥物的不良反應(yīng)（P2.1）；問題3 是患者低鉀，住院期間使用保肝藥異甘草酸鎂，注意監(jiān)測該藥可引起低鉀不良反應(yīng)，防止補鉀效果不佳（P1.2）。對DPRs 進行原因分析，導致問題1 的原因分別為苯妥英鈉藥物劑量過高（C3.2）、患者服藥間隔不適當（C7.7）和沒有進行適當?shù)寞熜ПO(jiān)測如苯妥英鈉TDM（C9.1）。導致問題2 的原因可能是患者長期服用苯妥英鈉（C4.2）。導致問題3 的原因為不適當?shù)慕M合（C1.3）。

圖1 應(yīng)用PCNE V9.1 DRPS 分類分析病例1Fig 1 Analyse of case 1 according to the PCNE V9.1 classification system

③ 藥物治療方案的制訂與實施：針對問題1的情況，臨床藥師與醫(yī)師討論介入方案和患者家屬面談（I1.4，I2.4），停用苯妥英鈉（I3.5），啟用左乙拉西坦進行治療（I3.6）。針對問題2，住院期間肝炎指標提示大三陽，腫瘤指標偏高，腹部CT 提示肝癌，不排除藥物和患者本身疾病進展所致，停用苯妥英鈉（I3.5），繼續(xù)保肝藥物治療（I3.6），并囑患者和家屬出院后去相關(guān)科室治療（I2.3）。問題3 的方案是告知醫(yī)師（I1.1），住院期間監(jiān)測血鉀情況。

④ 記錄與隨訪：醫(yī)師和患者接受介入方案并完全執(zhí)行（A1.1）。

2020年9月1日出院時患者無頭暈和雙下肢無乏力不適，雙眼垂直及右側(cè)水平震顫仍存在，肝功能指標基本正常，患者問題部分解決，后隨訪至恢復正常（O2.1）。住院期間血鉀在正常范圍，問題已全部解決（O1.1）。整個CMM 過程較為順利。

2.2 病例 2

患者，女，68 歲，因“反復意識喪失伴肢體抽搐1年余，右側(cè)肢體抽搐再發(fā)3 d”入院。患者2018年12月因“腦栓塞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”于本院住院期間發(fā)生意識喪失伴肢體抽搐、小便失禁，當時考慮為癲癇發(fā)作，予以丙戊酸鈉緩釋片控制癥狀，出院后患者未繼續(xù)用藥，頻繁發(fā)作意識喪失伴四肢抽搐，平均每月發(fā)作1～2 次，2020年5月開始予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g tid 控制癲癇發(fā)作，至本次發(fā)病前未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。9月5日患者再次出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，以右上肢為主，發(fā)作持續(xù)約幾分鐘。為進一步診治，9月8日急診以“癲癇”收治入神經(jīng)內(nèi)科病房。入院診斷：癲癇；高血壓3 級（很高危）；永久性心房顫動；2 型糖尿病；冠心病；腦出血個人史；腦栓塞個人史。

臨床藥師在查看病例時發(fā)現(xiàn)該患者入院時丙戊酸鈉血藥濃度高于檢測上限，不排除中毒藥物濃度導致發(fā)生藥物不良反應(yīng)。依據(jù)CMM 流程：

① 收集相關(guān)用藥信息：藥師通過查房，了解患者入院3 d 前出現(xiàn)右側(cè)肢體抽搐，以右上肢為主，發(fā)作持續(xù)約幾分鐘，伴嘔吐胃內(nèi)容物2 次，后再次發(fā)作右側(cè)肢體抽搐2 次，伴反應(yīng)遲鈍，2020年5月至此次發(fā)病前，患者一直服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g tid 治療癲癇。有高血壓病史10 余年，目前服用非洛地平緩釋片5 mg qd 降壓治療，入院血壓129/100 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），控制可；2 型糖尿病病史10 余年，目前服用二甲雙胍片500 mg tid，糖化血紅蛋白7.2%，血糖控制可；心房顫動病史10余年，現(xiàn)服用利伐沙班片10 mg qd 抗凝、琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd 控制心室率；冠心病病史10 余年，曾行PCI 治療，現(xiàn)偶有胸悶不適，服用單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg qd；腦栓塞病史1年余，現(xiàn)服用利伐沙班片10 mg qd 和阿托伐他汀片20 mg qd 進行二級預防。入院后丙戊酸鈉血藥濃度123.89 μg·mL－1↑（正常范圍50～100 μg·mL－1），血鉀2.95 mmol·L－1↓（正常范圍3.5～5.3 mmol·L－1），谷草轉(zhuǎn)氨酶42 U·L－1↑（正常范圍14～36 U·L－1），肌酸激酶 192 U·L－1↑（正常范圍30～135 U·L－1），余指標正常。

② 評估DRPs：患者藥物治療方案存在3 個問題，依據(jù)PCNE V9.1 進行 DRPs 分類，見圖2。問題1 是患者長期口服丙戊酸鈉緩釋片0.5 g tid，丙戊酸鈉血藥濃度遠高于正常范圍，此次發(fā)病可能與劑量過高引起的不良反應(yīng)有關(guān)（P2.1）；問題2 是患者入院后血鉀偏低，可能與患者嘔吐和補鉀不足有關(guān)（P1.3）；問題3 是患者肝酶和肌酸激酶偏高，排除阿托伐他汀引起的不良反應(yīng)（P2.1）。導致問題1 的原因是患者丙戊酸鈉血藥濃度達到中毒濃度導致了發(fā)生藥物不良反應(yīng)問題，分別為藥物劑量過高（C3.2）、給藥頻次過多（C3.4）和沒有進行適當?shù)寞熜ПO(jiān)測如丙戊酸鈉TDM（C9.1）；導致問題2 的原因是盡管存在適應(yīng)證，未給予藥物治療（C1.5）；導致問題3 的原因可能與療程過長有關(guān)（C4.2）。

圖2 應(yīng)用PCNE V9.1 DRPS 分類分析病例2Fig 2 Analyse of case 2 according to the PCNE V9.1 classification system

③ 藥物治療方案的制訂與實施：針對問題1的情況，臨床藥師提供介入方案給醫(yī)師（I1.3），丙戊酸鈉緩釋片頻次減少調(diào)整為0.5 g bid（I3.2），啟用左乙拉西坦0.5 g bid 進行聯(lián)合治療癲癇（I3.6）。問題2 和問題3，告知醫(yī)師（I1.1），加用氯化鉀1 g bid 口服（I3.6），住院期間監(jiān)測患者肝酶和肌酸激酶情況。

④ 記錄與隨訪：醫(yī)師和患者接受介入方案并完全執(zhí)行（A1.1），2020年9月16日出院時患者無肢體抽搐再發(fā)，無不適主訴，丙戊酸鈉血藥濃度在正常范圍（87.09 μg·mL－1），檢查結(jié)果血鉀3.69 mmol·L－1正常，肝功能指標和肌酸激酶在正常范圍，問題全部解決（O1.1）。

3 討論

臨床藥師通過在癲癇患者中開展CMM，依據(jù)建立的監(jiān)護流程，完整地收集了患者相關(guān)用藥信息，借助PCNE 分類系統(tǒng)較科學地評估DRPs，對DRPs 進行原因分析，與醫(yī)師討論介入方案，和醫(yī)療團隊協(xié)作為患者制訂個體化的綜合藥物治療管理計劃并實施，對患者和家屬進行用藥宣教，提高患者的依從性，優(yōu)化治療效果。整個癲癇患者CMM 過程變得更加規(guī)范和嚴謹。

本文首次將PCNE 分類系統(tǒng)引入癲癇患者CMM 實踐，同時臨床藥師利用自己的藥學專業(yè)知識和血藥濃度監(jiān)測手段，幫助醫(yī)師識別患者藥物中毒引起的不良反應(yīng)癥狀，發(fā)現(xiàn)DRPs，明確診斷，優(yōu)化藥物治療方案，提高患者藥物治療效果。使全程化藥學監(jiān)護過程更加同質(zhì)化和標準化，保證了后續(xù)此種模式推廣的可操作性。