腦利鈉肽預(yù)防造影劑腎病療效的meta分析

巴文強(qiáng)，李艷，陳力群，鄧中華，李夢(mèng)媛（.吉安市中心人民醫(yī)院藥劑科，江西 吉安 4000；.吉安市第三人民醫(yī)院精神科，江西 吉安 4000；.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京 00）

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指通過動(dòng)脈或者靜脈給予造影劑后造成的急性腎損傷，其定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有爭(zhēng)議，目前較常用的標(biāo)準(zhǔn)是使用造影劑后48～72 h 內(nèi)血清肌酐（SCr）升高至少25%或44.2 μmol·L－1（0.5 mg·dL－1），并排除其他原因?qū)е碌哪I功能障礙[1]。近年來，隨著介入技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，造影劑的臨床使用不斷增加，CIN 的發(fā)生率也不斷提高（1%～30%），其與患者的年齡、基礎(chǔ)疾病（如高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病、心力衰竭等）及所使用的造影劑等因素相關(guān)[2]，大多數(shù)患者發(fā)生CIN 后其急性腎損傷在10 d 內(nèi)可自行恢復(fù)，但任其發(fā)展會(huì)延長患者住院時(shí)間及提高醫(yī)療費(fèi)用，增加腎臟及心血管事件的發(fā)生率，增加長期病死率[3]。因此，如何預(yù)防CIN 是臨床醫(yī)師當(dāng)前待解決的問題。預(yù)防CIN 常用的方法包括傳統(tǒng)水化治療[4]，碳酸氫鈉[5]、N-乙酰半胱氨酸[6]、曲美他嗪[7]及他汀類藥物[8]治療等。其中，圍手術(shù)期充分水化是目前預(yù)防CIN 最有效的方法[9]。有研究表明，與水化治療相比，腦利鈉肽（BNP）或重組人腦利鈉肽（rhBNP）更能降低CIN 的發(fā)生率[10-11]。但已有研究樣本量較小，本文綜合已有研究進(jìn)行meta 分析，擴(kuò)大樣本量，提升統(tǒng)計(jì)功效和效應(yīng)把握度，明確rhBNP 預(yù)防CIN的療效，為臨床決策提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，收集BNP 或rhBNP 預(yù)防CIN 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限從建庫至2020年7月。此外，手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：重組人腦利鈉肽（rhBNP）、腦利鈉肽（BNP）、奈西立肽、造影劑腎病、造影劑腎損傷、對(duì)比劑腎病、對(duì)比劑腎損傷；英文檢索詞包括：brain natriuretic peptide、natriuretic peptides、the recombinant human brain natriuretic peptide、nesiritide、rhBNP、BNP、contrast induced nephropathy、contrastinduced nephropathy、contrast induced acute kidney injury、CIN、CI-AKI。以CNKI 為例，具體檢索策略見表1。

表1 CNKI 檢索策略Tab 1 Search strategy in CNKI

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 納入的研究為RCT；② 干預(yù)措施為試驗(yàn)組接受BNP/rhBNP 預(yù)防CIN 的發(fā)生，對(duì)照組未給予BNP/rhBNP 預(yù)防；③ 患者年齡、病程、基礎(chǔ)腎功能不限；④ 數(shù)據(jù)完整、能夠提取；⑤ 結(jié)局指標(biāo)包括CIN 發(fā)生率，造影前后SCr、胱抑素C（cystatin C）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR，依據(jù)MDRD 公式計(jì)算）變化和主要不良心血管事件（MACEs）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 重復(fù)研究的文獻(xiàn)；② 干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)；③ 內(nèi)容與本研究無關(guān)的文獻(xiàn)；④ 體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究員獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，依據(jù)事先設(shè)計(jì)好的Excel表進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，如遇分歧可討論或由第3 位研究者協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象特征、研究設(shè)計(jì)、樣本量及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

采用Cochrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[12]對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、結(jié)局評(píng)估盲法、選擇性報(bào)告結(jié)局、數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源7 個(gè)方面。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用Stata 16.0 軟件進(jìn)行meta 分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）作為主要合并統(tǒng)計(jì)量，二分類變量采用對(duì)數(shù)比值比（log odd ratio，logOR）作為主要合并統(tǒng)計(jì)量，兩者均計(jì)算95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若無異質(zhì)性（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫及其他途徑初檢文獻(xiàn)323 篇，閱讀題目、摘要并進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，最終納入12 項(xiàng)RCTs[13-24]，共2714 例受試者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入文獻(xiàn)的基本特征見表2，其中僅有1 項(xiàng)研究[13]試驗(yàn)組接受BNP 治療，其余研究[14-24]試驗(yàn)組均接受rhBNP 治療，所有患者均為接受冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）/經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included studies

續(xù)表2

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 CIN發(fā)生率共有12項(xiàng)RCTs[13-24]比 較 了rhBNP 組和對(duì)照組的CIN 發(fā)生率，包括2714 例受試者。固定效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示：rhBNP組CIN 發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[logOR＝－1.02，95%CI（－1.28，－0.76），P＜0.001]，見圖3。

2.3.2 術(shù)后24 h、48 h 及72 h SCr 的變化 共有8 項(xiàng)RCTs[14-20，22]報(bào)道了24 h SCr，包括2310 例受試者；10 項(xiàng)RCTs[13-20，22-23]報(bào) 道 了48 h SCr，包 括2526 例受試者；8 項(xiàng)RCTs[15-19，21-22，24]報(bào)道了72 h SCr，包括1765 例受試者。隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示：相較于對(duì)照組，rhBNP 可顯著減緩患者術(shù)后24 h [MD＝－4.19，95%CI（－6.52，－1.86），P＝0.00]、48 h [MD＝－5.60，95%CI（－7.82，－3.38），P＝0.00]及72 h [MD＝ － 6.27，95%CI（－9.32，－3.22），P＝0.00] SCr 升高水平。見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Flow chart of screening of the included studies

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Risk of bias assessment of included studies

圖3 rhBNP 組與對(duì)照組CIN 發(fā)生率的meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot for CIN incidencebetween the rhBNP and the control group

圖4 rhBNP 組與對(duì)照組造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）SCr 水平變化的meta 分析森林圖Fig 4 Forest plot for SCr change at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.3 術(shù)后24 h、48 h 及72 h 胱抑素C 的變化 共5 項(xiàng)RCTs[14，17，19-20，22]報(bào)道了24 h 胱抑素C，包括1035 例受試者；5 項(xiàng)RCTs[14，17，19-20，22]報(bào)道了48 h胱抑素C，包括1035 例受試者；4 項(xiàng)RCTs[17，19，21-22]報(bào)道了72 h 胱抑素C，包括402 例受試者。隨機(jī)效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示：相較于對(duì)照組，rhBNP 可顯著減緩患者48 h [MD＝－0.18，95%CI（－0.28，－0.07），P＝0.00]及72 h [MD＝－0.28，95%CI（－0.51，－0.05），P＝0.02]胱抑素C 升高水平；術(shù)后24 h，兩組的胱抑素C 升高水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.34，95%CI（－0.69，0.01），P＝0.06]（見圖5）。

圖5 rhBNP 組與對(duì)照組造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）胱抑素C 水平變化的meta 分析森林圖Fig 5 Forest plot for the change of cystatin C at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.4 術(shù)后24 h、48 h 及72 h eGFR 的變化 共5項(xiàng)RCTs[14-15，17-18，20]報(bào)道了24 h eGFR，包括1998 例受試者；7 項(xiàng)RCTs[13-15，17-18，20，23]報(bào)道了48 h eGFR，包括2214 例受試者；4 項(xiàng)RCTs[15，17-18，24]報(bào)道了72 h eGFR，包括1353 例受試者。隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示：兩組術(shù)后24 h [MD＝1.41，95%CI（－1.44，4.26），P＝0.33]及48 h [MD＝2.12，95%CI（－0.01，4.26），P＝0.05]的eGFR 升 高 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相較于對(duì)照組，rhBNP 可顯著減緩患者術(shù)后72 h 的eGFR 降低水平[MD＝4.63，95%CI（0.70，8.56），P＝0.02]（見圖6）。

圖6 rhBNP 組與對(duì)照組造影前后24 h（A）、48 h（B）及72 h（C）eGFR 變化水平的meta 分析森林圖Fig 6 Forest plot for the eGFR change at 24 h（A），48 h（B）and 72 h（C）between the rhBNP and the control group before and after the contrast use

2.3.5 MACEs 發(fā)生率共有3 項(xiàng)RCTs[17-18，21]報(bào)道了MACEs 發(fā)生率，包括365 例受試者。固定效應(yīng)模型meta 分析結(jié)果顯示：rhBNP 組MACEs發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[logOR＝－0.90，95%CI（－1.48，－0.31），P＜0.001]，見圖7。

圖7 rhBNP 組與對(duì)照組MACEs 發(fā)生率的meta 分析森林圖Fig 7 Forest plot for meta-analysis of MACEs incidence between the rhBNP and the control group

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)CIN 發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性很大，見圖8。而采用Egger’s 檢驗(yàn)（Z＝－0.77，P＝0.441）和Begg’s 檢驗(yàn)（Z＝－2.13，P＝1.966），結(jié)果未顯示出明顯的發(fā)表偏倚。由于漏斗圖存在主觀性，以Egger’s 檢驗(yàn)和Begg's 檢驗(yàn)為主。

圖8 CIN 發(fā)生率的漏斗圖Fig 8 Funnel plot of CIN

3 討論

近年來，隨著造影劑的廣泛應(yīng)用，其嚴(yán)重并發(fā)癥CIN 的發(fā)生率也逐步增加，CIN 已成為醫(yī)院獲得性腎功能不全的第三大原因，日漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的問題[25]。目前為止，CIN 尚無有效的治療方法，因此如何預(yù)防CIN 成為臨床亟需解決的問題。目前，預(yù)防CIN 有多種藥物[9]，其中包括rhBNP[10-11]。

本次meta 分析旨在探究rhBNP 預(yù)防CIN 的作用及對(duì)腎功能的影響。研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，rhBNP 顯著降低CAG/PCI 術(shù)后患者的CIN 發(fā)生率；顯著降低患者術(shù)后24 h、48 h、72 h SCr 升高水平；顯著降低術(shù)后48 h、72 h 胱抑素C 升高水平；顯著升高術(shù)后72 h eGFR 降低水平，這證實(shí)了rhBNP 預(yù)防CIN 的有效性且有一定的腎保護(hù)作用。Wei 等[11]于2016年發(fā)表的meta 分析共納入5 篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，結(jié)果顯示rhBNP 能夠降低CAG/PCI 術(shù)后患者CIN 的發(fā)生率。本次meta 分析全面檢索中英文數(shù)據(jù)庫，增加了7 篇文獻(xiàn)和SCr、胱抑素C、eGFR 變化水平結(jié)局指標(biāo)，與上述結(jié)論相一致，說明本meta 分析的結(jié)論更加可靠且具有高的可信度。

水化治療是目前預(yù)防CIN 最有效的方法，本研究將單獨(dú)使用rhBNP 與水化治療進(jìn)行比較，合并分析結(jié)果顯示：與水化治療相比，rhBNP 顯著降低了CIN 的發(fā)生率[logOR＝－1.03，95%CI（－1.35，－0.71），P＜0.001]，說明rhBNP 是預(yù)防CIN 極具潛力的藥物。有3 篇文獻(xiàn)[17-18，21]報(bào)道了短期隨訪時(shí)間內(nèi)患者M(jìn)ACEs 的發(fā)生率，合并分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，rhBNP 顯著降低MACEs 發(fā)生率。

腎功能會(huì)受年齡的影響，肌酐并不能有效地反應(yīng)患者腎功能，有4 篇文獻(xiàn)[16，19，21-22]未提供患者基礎(chǔ)eGFR，沒有足夠的數(shù)據(jù)對(duì)eGFR 進(jìn)行分層，因此并未對(duì)患者基礎(chǔ)腎功能進(jìn)行亞組分析。CIN 的發(fā)生率與所使用的造影劑及劑量也有關(guān)，一般來說，等滲造影劑對(duì)腎臟的損害較其他類型的更小，但有研究表明等滲造影劑與低滲造影劑對(duì)CIN 的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著造影劑用量的增加而增加[27]。本研究納入的文獻(xiàn)中有3 篇文獻(xiàn)[14，19，21]未提造影劑的類型，有2 篇文獻(xiàn)[22-23]報(bào)道使用低滲型造影劑碘海醇/碘佛醇，其余均為等滲造影劑，且所使用劑量相差不多，無法進(jìn)行分層，故未對(duì)造影類型及劑量進(jìn)行亞組分析。因未對(duì)上述3 個(gè)因素進(jìn)行亞組分析，未能降低研究間的異質(zhì)性，難免會(huì)對(duì)meta 分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

CIN 的病理生理機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制有：造影劑引起腎內(nèi)血管收縮，使腎血流黏滯度增加，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)壓力增加和腎髓質(zhì)血流減少，使腎組織缺血缺氧[28]；而造影劑的滲透壓會(huì)影響腎小管重吸收負(fù)荷，其滲透壓越高，腎小管重吸收負(fù)荷越重，需氧量越高[29]；造影劑的毒性作用可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞[30]；氧化應(yīng)激損傷[31]。其病理機(jī)制主要?dú)w納為兩方面：造影劑直接的化學(xué)毒性和造影劑（如黏滯度、滲透壓等因素）對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響[32]。

BNP 是由心室肌細(xì)胞合成和分泌的一種內(nèi)源性多肽，當(dāng)心室容量和壓力負(fù)荷增加時(shí)，心肌受到牽張，局部BNP 合成、分泌增加[33]。rhBNP通過重組DNA 技術(shù)制備而成，與心室肌產(chǎn)生的BNP 有相同的氨基酸序列，具有直接擴(kuò)張動(dòng)脈、靜脈血管，降低前、后負(fù)荷；同時(shí)還有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用；此外，還可以影響腎臟的血流動(dòng)力學(xué)及腎小管功能[2]。由于rhBNP為國產(chǎn)藥物，這可能是未檢索出以其他國家人群為研究對(duì)象的RCT 的原因。本研究中，rhBNP 能夠降低CIN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)腎功能。其原因可能是rhBNP 抑制多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，改善機(jī)體心肌循環(huán)灌注，隨著血流動(dòng)力學(xué)及循環(huán)血容量的改善，增強(qiáng)腎血流量而減少其缺血性損傷，且其還具有利尿的作用，能夠提高腎小球?yàn)V過率、增強(qiáng)鈉排泄，從而更有效地保護(hù)患者的腎功能[21-22]。

本研究也存在一定的局限性：① 部分研究未提供詳細(xì)的資料，沒有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性較大，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；② 納入的部分研究未詳細(xì)說明分配隱藏、盲法，在選擇、實(shí)施、測(cè)量方面可能存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；③ 盡管有12 篇文獻(xiàn)入選，但總體患者數(shù)量仍較小，結(jié)論仍待商榷；④ 僅有1 篇文獻(xiàn)納入國外人群（使用BNP預(yù)防造影劑腎病），未檢索到rhBNP 在其他人種上的預(yù)防研究，rhBNP 對(duì)其他人種預(yù)防CIN 的療效未知。

綜上，本研究表明rhBNP 能夠降低CAG/PCI術(shù)后患者的CIN 和MACEs 發(fā)生率，且對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。受納入文獻(xiàn)的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論需大樣本、高質(zhì)量的RCT 證實(shí)。