5型磷酸二酯酶抑制劑治療肺動脈高壓的網狀meta分析

甘雄，王文茜，方利娟，陳富超，戢太陽，潘國洪*（.漢川市人民醫院臨床藥學室，湖北 漢川43600；.湖北醫藥學院附屬東風醫院，湖北 十堰 44008）

肺動脈高壓（PAH）是一種比較常見的肺血管疾病[1]，其主要病理生理學特征是靜息狀態時肺動脈的壓力升高，并且可能存在不同程度右心功能衰竭。它是一種病情嚴重，并不斷惡化，同時伴有各種并發癥的疾病。但PAH 的發病機制目前尚未完全闡明[2]，有研究發現每年PAH 的發病和患病人數逐年上升[3]，約半數為特發性肺動脈高壓（IPAH）、藥物相關PAH 或遺傳性PAH，其中相關因素的PAH 以結締組織相關病最為常見，系統性硬化癥約占結締組織病PAH 的2/3[4]。

隨著對PAH 發病機制的研究和病理生理學發展，5 型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE-5I）、前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑等靶向藥物的臨床應用，使 PAH患者預后較前有了很大的改善。其中PDE-5 抑制劑的應用尤為廣泛，它通過NO/cGMP 這條通路使血管舒張，肺動脈擴張、使肺動脈壓力降低，但是PDE-5 抑制劑對PAH 患者生存率、運動耐量及藥物不良反應的影響尚存在爭議。目前PDE-5 抑制劑主要包括西地那非、伐地那非和他達拉非，其療效可靠、價格便宜，已成為我國治療PAH 的一線藥物。

網狀meta 分析（network meta-analysis，NMA）是從直接meta 分析發展而來，即標準的兩組對比meta 分析擴展為同時將多個不同處理因素進行相互比較分析的方法[5]。

已有相關的系統評價關于PDE-5 抑制劑與安慰劑比較治療PAH 的療效與安全性[6-7]，本文在其基礎上增加納入文獻數量，并對3 種PDE-5 抑制劑進行亞組分析，觀察各個亞組與對照組之間比較的結果。此外目前沒有3 種PDE-5 抑制劑之間進行直接比較的研究，本研究采用網狀meta 分析的方法對PDE-5 抑制劑治療PAH 在療效、臨床惡化率以及不良反應指標方面的排名進行分析評價，并基于當前證據給出排名，以期為臨床選擇PDE-5 抑制劑提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入文獻標準

①P：肺動脈高壓的患者，符合AHA/ACCF 2009年版指南[8]中對PAH 患者分類以及診斷的標準；②I：PDE-5 抑制劑（西地那非、伐地那非、他達那非）；③C：安慰劑或常規治療；④O：主要結局指標包括療效以6 min 步行距離為標準（6WMD），次要結局指標包括臨床惡化率（指在治療周期內再住院或死亡）、藥物相關不良反應；⑤S：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase 和中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普、萬方數據庫，中文檢索詞包括肺動脈高壓、肺心病、5 型磷酸二酯酶抑制劑、西地那非、伐地那非、他達那非；英文檢索詞包括pulmonary hypertension、cor pulmonale、phosphodiesterase type 5 inhibitor、sildenafil、vardenafil、tadalafil。檢索時限為建庫至2020年7月，所有數據庫檢索均采用主題詞[PubMed（MeSH）、EMbase（EMtree）]與自由詞相結合的方式，并且根據具體數據庫進行合適的調整，檢索文獻為中英文。

1.3 文獻篩選與數據提取

文獻數據的提取篩選和評價的過程由兩位研究者獨立進行，按照納入標準分別閱讀文題和摘要進行初篩，進一步查找并閱讀全文進行復篩。數據提取采用Excel 提取并統計資料，主要提取實驗組與對照組的基線情況、治療方案和結果指標數據。若前面兩名研究者意見有沖突時，由第三名研究者解決文獻篩選與資料提取中的不一致的問題。

1.4 文獻質量的評價

使用改良的Jadad 量表對納入文獻研究進行方法學質量的評分，評價的內容主要包括：隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪4 個方面，以Jadad 評分≥4 為高質量研究。

1.5 統計方法

采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3 軟件進行直接meta 分析。以二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）或RR 及95%可信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量。以連續性變量使用均數差（mean difference，MD）及其95%CI對各項隨機對照的異質性進行檢驗，若研究結果P＞0.1 且I2＜50%，表明研究間的異質性較低，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型進行meta 分析并分析研究間存在異質性的原因。

其次，采用GEMTC 軟件[9]進行網狀meta分析，通過DerSimonian-Laird 隨機效應模型和蒙特卡羅馬爾科夫模型（Monte Carlo Markov Chain，MCMC）進行合并。對于二分類變量，使用OR/RR及95%CI為療效分析統計量；對于連續性變量，使用MD及其95%CI為統計量。并且采用等級概率圖（rank probability plot）對干預措施療效、臨床惡化率、藥物不良反應進行排序。

2 結果

2.1 文獻篩選

本文通過檢索數據庫獲得1995 篇相關發表文獻，按圖1流程篩選后，最終納入meta 分析的文獻14 篇。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Literature screening process and result

2.2 基線特征

納入的文獻共有14 篇[10-23]，其中7 篇來自國內[12，18-23]，7 篇來自國外[10-11，13-17]，所有文章都是RCT、雙臂研究，有11 篇RCT 為地西那非和對照組的比較，2 篇RCT 為伐地那非和對照組的比較，1 篇RCT 為他達那非和對照組的比較（所涉及的常規治療通常包含洋地黃、利尿劑、抗凝、吸氧等；安慰劑與治療藥物外觀、劑量相同，使用安慰劑的同時行常規治療）。Jadad 評分結果顯示有8篇RCTs 為高質量研究，6 篇RCTs 為低質量研究，具體納入文獻的資料見表1，網狀關系見圖2。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

圖2 網狀關系圖Fig 2 Reticular diagram

2.3 直接比較meta 分析

2.3.1 療效方面比較 PDE-5 抑制劑組的6 min步行距離均優于對照組，其中他達那非效果最好（WMD ＝45.10，95%CI：19.88～70.32），分別進行亞組分析，結果見圖3。

圖3 療效（6WMD）直接meta 分析結果Fig 3 Efficacy（6WMD）of direct meta-analysis

2.3.2 臨床惡化率比較 他達那非組與對照組間差異無統計學意義，而西地那組（RR＝0.32，95%CI：0.18～0.56）、伐地那非組（RR＝0.16，95%CI：0.03～0.73）均優于對照組，臨床惡化率低，結果見圖4。

圖4 臨床惡化率（再入院和死亡）直接meta 分析結果Fig 4 Direct meta-analysis of clinical deterioration（readmission and death）

2.3.3 藥品相關不良反應比較 西地那非組與對照組比較差異無統計學意義，伐地那非組（RR＝2.64，95%CI：1.30～5.37）、他達那非組（RR＝1.24，95%CI：1.02～1.52）不良反應發生率均是高于對照組，結果見圖5。

圖5 藥物相關不良反應直接meta 分析結果Fig 5 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 網狀meta 分析

2.4.1 在療效方面 西地那非的6 min 步行距離高于對照組（WMD ＝－45.11，95%CI：－66.99～－22.88），伐地那非、他達那非與對照組比較差異無統計學意義，見表2。等級排名中，他達那非效果最佳，其次為西地那非，伐地那非療效最差，見圖6。

表2 療效的網狀meta 分析結果Tab 2 Netnork meta-analysis of efficacy

圖6 療效的等級概率圖Fig 6 Grade probability plot of efficacy

2.4.2 臨床惡化率方面 西地那非、伐他那非、他達那非與對照組比較差異無統計學意義，見表3。在改善臨床惡化率方面等級概率圖顯示伐地那非最佳，其次為西地那非次之，他達那非最差，見圖7。

表3 臨床惡化率的網狀meta 分析結果Tab 3 Netnork meta-analysis of clinical deterioration rates

圖7 臨床惡化率的等級概率圖Fig 7 Grade probability plot of clinical deterioration rate

2.4.3 在藥品不良反應方面 西地那非、伐他那非、他達那非與對照組比較差異無統計學意義，見表4。等級概率圖顯示他達那非發生不良反應的可能性要低于西地那非和伐他那非，見圖8。

表4 藥品不良反應網狀meta 分析結果Tab 4 Netnork meta-analysis of adverse drug reactions

圖8 藥品不良反應的等級概率圖Fig 8 Chart of grade probability of adverse drug reactions

3 討論

3.1 PAH 的可能發病機制及治療

PAH 的主要可能發病機制為肺血管收縮、肺血管重構和原位血栓形成，目前研究發現，許多血管活性物質以及細胞因子與PAH 的發生有密切的關系，如前列環素、一氧化氮（NO）、內皮素、5-羥色胺等，目前研究相對比較確切的分子機制有內皮素、前列環素和NO 這三條信號通路[24]。其中PDE-5 在肺組織中含量豐富，PAH 發生后合成明顯增加[25]，在肺血管中PDE-5 通過抑制NO途徑的第二信使cGMP 而致內皮功能障礙[26]，即通過降低內皮NOS 表達，抑制酶活性，并使肺血管內皮的NO 超氧負離子鈍化，使NO 的生物利用度降低[27]。PDE-5抑制劑使cGMP 濃度增加，致使內源性NO 作用增強，通過NO 通路而使肺動脈壓力降低[28]。臨床用于治療PAH 的PDE-5抑制劑有西地那非、伐地那非、他達那非。雖然這3 種制劑均具有抑制血管重塑和增強血管舒張作用，但作用對象存在差別。除均能抑制PDE-5外，西地那非對PDE-6 和PDE-1 也具有抑制作用，伐地那非也可抑制PDE-6，而他達那非則對PDE-11 具有抑制作用。

3.2 PDE-5 抑制劑療效比較

本研究探討了3 種PDE-5 抑制劑治療PAH的療效、臨床惡化率和不良反應，并給出不同藥物治療的等級排名。在療效上，6 min 步行試驗已被證實是有效的終點替代指標[29]，是目前meta 分析和RCT 研究經常用到的主要結局指標。直接meta 分析顯示，3 種藥物療效均優于對照組，在網狀meta 分析中，他達那非療效最優，其次為西地那非，伐地那非最差。他達拉非是目前上市的長效PDE-5 抑制劑中，多項隨機對照試驗也證實其可顯著改善 PAH 患者的運動耐量（6WMD）[30-31]。

3.3 PDE-5 抑制劑比較臨床惡化率

臨床惡化率在本文中是綜合了再住院、死亡等多種不良事件的復合結局指標，目前被認為是衡量治療PAH 有效性和安全性的結局指標。本研究直接meta 分析顯示西地那非、伐地那非臨床惡化率優于對照組，伐他那非與對照組比較差異無統計學意義；而網狀meta 分析顯示3 種藥物與對照組相比較差異均無統計學意義，且等級概率圖顯示伐地那非最佳，其次為西地那非次之，他達那非最差，這可能受伐地那非研究數量少且樣本量小的影響。

3.4 PDE-5 抑制劑不良反應以及藥學監護

PDE-5 抑制劑主要的不良反應可表現為頭痛、潮紅、背痛、蕁麻疹、低血糖反應、胃腸道反應等，極少數患者可產生嚴重不良反應。本文中直接meta 分析顯示，西地那非、他達那非與對照組比較，不良反應方面差異無統計學意義，伐地那非不良反應發生率高于對照組；而網狀meta 分析顯示3 種PDE-5 抑制劑與對照組在不良反應方面差異無統計學意義，等級概率圖顯示他達那非不良反應發生率低于西地那非、伐地那非。這可能與伐地那非納入文獻樣本少以及患者心功能分級等基礎疾病有關。PAH 是一種病情嚴重，并會不斷惡化，同時伴有各種并發癥的疾病，需使用多種藥物，考慮藥物之間的相互作用，需注重藥學監護，預防并及時處理不利的藥物相互作用，保證用藥安全。有研究表明在已使用包括PDE-5 抑制劑、內皮素受體拮抗劑和前列環素類藥物的患者，如聯合使用體循環降壓藥可能會使血壓明顯下降[32]，因此對合并高血壓需使用降壓藥的患者謹慎聯合使用PDE-5 抑制劑等靶向治療藥物。此外應根據患者的耐受程度調整藥物的劑量，并在治療前后監測患者肝腎功能。Unegbu 等[33]采用meta 分析顯示西地那非可改善PAH 患者相關指標且低等或中等劑量西地那非治療是相對安全的。閆芳等[34]推薦西地那非的口服劑量為每日3次，每次25 mg，治療3 個月可獲得肯定的療效，且不良反應少，同時能減少患者的經濟負擔。故在聯合使用多種藥物時應關注藥物之間的相互作用，注重藥物劑量的調整和優化，對可能發生的相互作用應密切監護。

綜上，本網狀meta 分析顯示他達那非較西地那非、伐他那非療效更優且不良反應的發生率更低，但是臨床惡化率更高，可以認為短期內他達那非可以獲得較好的治療效果，從長期改善臨床獲益方面不如另外兩者。本研究直接meta 分析時考慮到3 種藥物不同，故采用亞組分析，首次進行了PDE-5 抑制劑治療肺動脈高壓的網狀meta 分析，收集并評價了PDE-5 抑制劑的療效、臨床惡化率、不良反應結局指標的等級排名，為選擇不同PDE-5 抑制劑時提供參考依據。但本研究仍然存在局限性：① 納入的文獻，8 篇為高質量研究，6 篇為低質量研究，多項研究由醫藥公司資助，可能存在利益沖突會對結局造成影響；② 由于納入研究的治療周期不等且都較短，多數研究未進行長期隨訪觀察，因此并不能明確PDE-5 抑制劑治療PAH 的長期臨床療效以及安全性；③ 各研究對象有差異，如年齡、人種、心功能分級、自身的基礎疾病，增加了偏倚風險；④ 各研究間給藥的劑量也存在一定差異。未來的研究中，應該更多關注PDE-5 抑制劑在臨床療效和安全性的長期獲益方面的研究，此外，應注重探討不同藥物劑量治療不同類型PAH 患者的具體療效和安全性。