重癥患者不同負荷方案替考拉寧血藥濃度結果分析

劉亭亭，岳慧杰，黃曉暉（東部戰區總醫院臨床藥學科，南京 210000）

替考拉寧為糖肽類抗菌藥物，是我國臨床常用的抗耐藥G＋菌感染的藥物。由于替考拉寧的蛋白結合率高達90%～95%，消除半衰期長達30～180 h，因此，為快速達到有效治療血藥濃度，臨床使用時需給予負荷劑量[1]。目前國內外說明書推薦嚴重感染時替考拉寧最大負荷劑量可達800 mg（或12 mg·kg－1），歐洲說明書推薦負荷3 次，中國新版說明書推薦負荷3～5 次。但在我國臨床實際應用中，普遍存在缺乏起始負荷劑量或負荷劑量偏低的現象，使得替考拉寧血藥濃度達不到理想的治療濃度范圍，從而影響臨床療效[2]。因此本研究通過測定本院重癥患者體內替考拉寧的血藥濃度，評估不同負荷給藥方案對血藥濃度大小和達標率的影響，為重癥患者合理使用替考拉寧提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年3月至12月本院普外科ICU 病房收治的使用替考拉寧治療的40 例患者。納入標準：替考拉寧為靜脈給藥的患者；年齡＞18歲；疑似或確診多重耐藥G＋菌感染的患者；對本次研究知情同意。排除標準：妊娠或哺乳期婦女。本次研究通過東部戰區總醫院倫理委員會批準（批準號：2018NZKY-029-01）。

1.2 藥物和給藥方案

1.2.1 藥物 所用替考拉寧有國產廠家（商品名：加立信，浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，規格：0.2 g/支，批號：H20040387）和進口廠家（商品名：他格適，賽諾菲安萬特公司；規格：0.2 g/支，批號：J20090077）。

1.2.2 給藥方案 按照相同負荷劑量不同負荷次數，將患者分為3 組，分別為高負荷組（800 mg q12 h 負荷3 次，維持800 mg qd，n＝15）、中負荷組（800 mg q12 h 負荷2 次，維持800 mg qd，n＝12）和未負荷組（800 mg qd，n＝13）。

1.3 監測指標

測定替考拉寧第6 劑給藥前的谷濃度Cmin。當Cmin＞10 mg·L－1時，視為達到有效治療濃度。同時記錄患者的性別、年齡、體重及肝腎功能等信息。

替考拉寧血藥濃度測定方法為高效液相色譜法，所用設備為美國Agilent 1100 型；色譜條件：色譜柱Waters C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動 相0.01 mol·L－1NaH2PO4（pH 3.3）-乙 腈（75∶25），流速1.0 mL·min－1，柱溫35℃，檢測波長240 mm，進樣體積20 μL。

1.4 統計分析

應用SPSS 23.0 統計軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料用頻數或百分比（%）表示，采用成組R×C 表χ2檢驗；血藥濃度影響因素采用多重線性回歸分析法。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

中負荷組年齡與未負荷組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3 組患者的一般資料比較Tab 1 General information among the 3 groups of patients

2.2 第6 劑谷濃度Cmin 的比較

中負荷組的Cmin和Cmin達標率與未負荷組相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；高負荷組的Cmin值高于未負荷組，差異具有統計學意義（P＜0.05），高負荷組的Cmin達標率高于未負荷組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3 組患者的Cmin 值和Cmin 達標率情況比較Tab 2 Value of Cmin and compliance rate of Cmin among the 3 groups of patients

2.3 替考拉寧血藥濃度的影響因素

2.3.1 血藥濃度影響因素分析 對總負荷劑量、年齡、性別、體重、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）和肌酐清除率（Ccr）等數據進行多重線性回歸分析，結果見表3。Ccr 與Cmin顯著負相關（P＝0.019）。

表3 替考拉寧血藥濃度影響因素的多重線性回歸分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of influencing factors of teicoplanin blood concentration

2.3.2 Ccr 與Cmin的相關性分析采用Cockcroft-Gault 公式計算Ccr。根據Ccr 水平將患者分為3 組，分別為重度腎功能不全組（Ccr ＜30 mL·min－1）、輕中度腎功能不全組（Ccr 為30～90 mL·min－1）和腎功能正常組（Ccr ≥90 mL·min－1）。結果顯示，重度腎功能不全組和輕中度腎功能不全組的Cmin均高于腎功能正常組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同腎功能分組患者的Cmin 值比較Tab 4 Cminvalue in patients with different renal function groups

2.4 不良反應

替考拉寧藥物治療期間，有2 例患者出現血小板（PLT）進行性下降，同時伴有Scr 水平上升的現象。患者一，高負荷組，開始用藥前PLT 和Scr 正常，用藥第5日Cmin20.1 mg·L－1，用藥第7日PLT 下 降 為111×109·L－1，Scr 上 升 為320.8 μmol·L－1，行連續性腎臟替代治療（CRRT），第15日用藥結束，PLT已降至50×109·L－1，Scr 正常。患者二，高負荷組，開始用藥前PLT 107×109·L－1（偏小），血肌酐129.6 μmol·L－1（偏高），CRRT 治療中，用藥第5日，Cmin26.17 mg·L－1，PLT 下 降 至38×109·L－1，Scr 為65 μmol·L－1，第10日療程結束，PLT 為30×10·L－1，Scr 上升至259.6 μmol·L－1。由時間相關性和藥物已知的不良反應推測，上述兩個病例有可能為替考拉寧引起的不良反應。但由于患者的病情進展迅速，用藥期間均出現多器官功能衰竭，認為該不良反應也可能與疾病本身有關。

3 討論

重癥患者特殊的病理生理狀態可導致體內藥物分布與清除等藥代動力學過程改變，從而引起血藥濃度波動，因此重癥患者使用替考拉寧抗感染治療時，需要進行治療藥物監測[3]。研究已證實，替考拉寧血藥谷濃度與臨床療效密切相關[4-5]，指南推薦對于大多數G＋菌感染，替考拉寧Cmin＞10 mg·L－1時能夠達到較好的臨床療效[6-7]。目前國內開展替考拉寧治療藥物監測的工作還處于起步階段，且我國負荷給藥方案的應用較國外晚，給藥劑量較國外低，因此高負荷劑量替考拉寧在中國人群中的藥動學及藥效學研究數據尚不充分[8]。目前國內已發表的文獻中，重癥患者給予高負荷劑量（如800 mg 或12 mg·kg－1）的病例較少，多為400 mg[9-10]或600 mg q12 h×3 次[11]。本研究納入的病例主要為重癥急性胰腺炎患者，體型偏胖，按平均體質量69 kg 計算，最高給藥劑量可達828 mg，因此所有患者均是給予800 mg 負荷劑量。

楊麗莎等[12]對重癥G＋菌感染患者使用替考拉寧的穩態血藥濃度數據進行分析，按照10 mg·kg－1q12 h×3 次計算負荷劑量，維持劑量根據血藥濃度調整，結果顯示，第6 劑谷濃度及達標率分別為（11.16±3.16）mg·L－1和82.5%。本次研究中，高負荷組800 mg q12 h×3 次的第6 劑谷濃度及達標率分別為（16.58±8.87）mg·L－1和80%，在給藥劑量增加的情況下，血藥濃度增加，達標率稍降低，考慮可能與重癥患者的個體差異大導致的血藥濃度分布較分散有關。另外，高負荷組的Cmin顯著高于未負荷組，但達標率差異無統計學意義[（16.58±8.87）mg·L－1vs（11.04±4.22）mg·L－1，P＜0.05；80%vs61.5%，P＞0.05）]，推測可能與樣本量太小有關。需要注意的是，中負荷組（負荷兩次）與未負荷組相比，兩組濃度大小和達標率均無顯著差異，提示重癥患者替考拉寧800 mg 負荷給藥2 次可能達不到理想的臨床治療效果。有學者對替考拉寧藥動學的影響因素進行了綜述[13-14]，影響因素包括年齡、性別、體重、肌酐清除率、劑量、血清白蛋白水平等，因此本研究對以上數據進行多重線性回歸分析，結果顯示肌酐清除率是替考拉寧Cmin的影響因素，與已有研究[3，5]一致。建議臨床實際應用時適當提高替考拉寧負荷劑量，然后根據患者的腎功能情況調整維持劑量。

有研究發現，替考拉寧不良反應的發生與Cmin水平密切相關[15]，Cmin＞40 mg·L－1與血小板減少癥相關，Cmin＞60 mg·L－1時與腎損害相關[16]。該研究中的兩個病例雖然均是高負荷組，但Cmin水平均未超過30 mg·L－1，綜合分析認為更大可能性是與疾病本身進展有關。

本研究不足之處：首先，納入的病例數和血藥濃度數據均較少；其次，由于臨床上替考拉寧負荷3 次以上的病例很少，而本研究為觀察性研究，不干預臨床醫師的給藥方案，因此本研究未設置負荷3 次以上的分組；未進行患者的抗感染療效評價及其與不同給藥方案的相關性評價。后續將進一步擴大樣本量，增加負荷3 次以上的分組，補充相應數據，對本研究結果加以完善和證實。

綜上所述，建議重癥患者使用替考拉寧時，需在增加負荷劑量的同時，適當增加負荷給藥的次數，有助于提高有效治療濃度達標率。負荷劑量給藥后，需根據患者的肌酐清除率調整維持劑量方案，以實現個體化給藥。