口服避孕藥增加女性運(yùn)動員靜脈血栓風(fēng)險的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

王雅君，郭建軍，趙志剛（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；3.首都體育學(xué)院-體醫(yī)融合創(chuàng)新中心，北京 100191）

口服避孕藥（oral contraceptive，OCs）除預(yù)防妊娠外，還可用于月經(jīng)不調(diào)、痤瘡、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合征等激素相關(guān)性疾病的治療。臨床上，手術(shù)前的女性患者或者訓(xùn)練中的女運(yùn)動員等使用OCs 以達(dá)到調(diào)整月經(jīng)周期的目的，甚至在長途旅行過程中部分女性為了減小月經(jīng)對旅行體驗(yàn)的影響而使用OCs 調(diào)整月經(jīng)周期。但OCs 可增加服用者發(fā)生靜脈血栓的危險[1]，例如有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓風(fēng)險與服用OCs 相關(guān)[2]。目前，使用OCs 的人群越來越多，其不良反應(yīng)——靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)生應(yīng)引起足夠的重視。傳統(tǒng)上認(rèn)為，OCs 對血栓形成風(fēng)險的影響僅與雌激素對凝血因子的影響有關(guān)，然而，研究表明，使用含有不同孕激素的OCs 的婦女發(fā)生VTE 的風(fēng)險有所不同[3]。運(yùn)動員發(fā)生VTE 的風(fēng)險相對于普通人較高[4]，且運(yùn)動員一旦發(fā)生VTE，其心理生理都將受到嚴(yán)重影響，甚至危及生命。本文將對哪些OCs 會進(jìn)一步增加VTE 的風(fēng)險，該如何選擇OCs 的品種，以及如何通過其他方式降低VTE 的風(fēng)險等問題進(jìn)行闡述，以降低VTE 的發(fā)生率，保障女性運(yùn)動員安全，同時也為OCs 的研發(fā)提供參考。

1 口服避孕藥的分類

OCs 在臨床使用近60年，后來為了降低其引起心血管疾病的風(fēng)險，減少了藥物中雌激素劑量[3]。目前市場上OCs 種類眾多，但主要成分均為雌激素和孕激素。OCs 中所含雌激素種類以炔雌醇為主，劑量有50 μg、35 μg、20 μg、15 μg等。根據(jù)所含孕激素類型，OCs 可分為四代，四代OCs 的種類及特點(diǎn)如表1所示。

表1 四代OCs 的種類及特點(diǎn)Tab 1 Type and characteristics of 4 OCs

OCs 從第一代到第四代，其雄激素作用相關(guān)的不良反應(yīng)逐漸減弱，甚至出現(xiàn)抗雄激素作用，但是VTE 發(fā)生的風(fēng)險并沒有降低，含屈螺酮的OCs 也可能增加婦女發(fā)生VTE 的風(fēng)險[5-7]，而且屈螺酮發(fā)生VTE 的危險性高于左炔諾孕酮[8-9]。第二代OCs 血栓風(fēng)險較低[10]，第三代OCs 增加了血栓形成的風(fēng)險。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，OCs可增加女性VTE 發(fā)生率，第四代發(fā)生率最高[11]。而且與含左炔諾孕酮的OCs 相比，使用含有其他孕激素的OCs 均可能會增加VTE 的風(fēng)險[12]。但是，僅含有屈螺酮的OCs 相對雌孕激素組成的傳統(tǒng)OCs 較為安全[13]。

除此之外，使用OCs 時間較短的婦女有較高的VTE 風(fēng)險，服藥第1年內(nèi)，VTE 的發(fā)生率最高，這種風(fēng)險會隨著用藥時間的延長而降低[14]，例如口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）、屈螺酮炔雌醇片（Ⅱ）（優(yōu)思悅）后，凝血、纖溶指標(biāo)的波動主要集中在第一個月[14]。雖然使用OCs 者發(fā)生VTE 的相對風(fēng)險高于未使用者，但其絕對風(fēng)險仍然較低，臨床醫(yī)師可在確認(rèn)患者無OCs 的禁忌證后，綜合考慮個體因素再選取適宜的OCs[15]。

2 OCs 引起VTE 的機(jī)制

OCs 中所含的雌激素、孕激素與VTE 等不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)[16]。雌激素根據(jù)其來源可分為：① 天然雌激素類，包括雌二醇、雌三醇、雌酮等；② 半合成雌激素類，如炔雌醇；③ 合成雌激素類，如己烯雌酚等。雌激素可能通過促進(jìn)纖維蛋白原活化，提高凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和凝血酶原水平，降低纖溶酶原活化物（PA）和抗凝血酶Ⅲ活性，增強(qiáng)血小板黏附和聚集能力等，使血液黏度增加，促進(jìn)凝血的發(fā)生[17]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素量為 50 μg 的 OCs 發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險要高于雌激素量＜50 μg 的OCs，因此，降低炔雌醇劑量或使用天然雌激素（如雌二醇）后對凝血指標(biāo)的影響會顯著減少[18]，也有研究報道17-β-雌二醇的血栓形成作用比共軛馬雌激素弱[19]。

孕激素導(dǎo)致VTE 發(fā)生的機(jī)制可能與增加血管擴(kuò)張和靜脈容積、降低血流量導(dǎo)致的血流動力學(xué)的改變有關(guān)，此外，由于屈螺酮抗鹽皮質(zhì)激素樣的作用，促進(jìn)體內(nèi)水和鈉的排出，血液濃度增大，使血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致VTE 的發(fā)生。

3 運(yùn)動員發(fā)生靜脈血栓的高危因素

運(yùn)動員發(fā)生靜脈血栓的因素眾多，據(jù)調(diào)查，每1000 名運(yùn)動員中大約有1 個人發(fā)生血栓栓塞[4]，部分女性運(yùn)動員為了調(diào)整月經(jīng)周期使用OCs，進(jìn)一步增加了靜脈血栓形成的風(fēng)險。高危因素主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

① 深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）是VTE 不同的表現(xiàn)形式，VTE 發(fā)生的原因主要包括血液的高凝狀態(tài)、血管壁的損傷以及血流凝滯三個方面。除OCs 外，運(yùn)動員發(fā)生VTE 的危險因素還包括運(yùn)動中液體攝入量不足和出汗增加引起的脫水和血液濃縮，紅細(xì)胞數(shù)量相對增加引起血液濃度增大，使血液處于高凝狀態(tài)。

② 運(yùn)動后由于靜脈血流量增加和血液黏度增加，血液處于高凝狀態(tài)，直接導(dǎo)致血管壁的層流剪切應(yīng)力增加，釋放組織因子（TF），激活凝血級聯(lián)，血液高凝的程度取決于運(yùn)動持續(xù)時間和強(qiáng)度[4]。

③ 為增強(qiáng)體能，提高成績，部分運(yùn)動員在訓(xùn)練期間需要接受中高海拔或者低氧環(huán)境的暴露，持續(xù)時間直接影響血紅蛋白濃度，在結(jié)束暴露后，腎臟立即釋放促紅細(xì)胞生成素，約1 周后下降，因此血液的高凝狀態(tài)可能在中高海拔和低氧暴露后的1 周內(nèi)出現(xiàn)[20]。

④ 血管壁的損傷與許多因素有關(guān)，包括創(chuàng)傷、骨折、下肢損傷和手術(shù)等[21]，靜脈的反復(fù)創(chuàng)傷會導(dǎo)致纖維蛋白的沉積，從而導(dǎo)致進(jìn)行性血管狹窄，并導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的激活，下肢損傷后的第一個月VTE 發(fā)生率最高。

⑤ 手術(shù)，尤其是下肢手術(shù)與DVT 發(fā)病的高風(fēng)險相關(guān)，影響因素包括手術(shù)位置、類型、時間，手術(shù)直接傷及血管壁且術(shù)后恢復(fù)過程的長時間靜止導(dǎo)致血液瘀滯，使靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險增高。

⑥ 長時間的訓(xùn)練導(dǎo)致運(yùn)動員發(fā)生了許多適應(yīng)性變化，包括左心室肥厚、心率和血壓下降，增加了血液淤積的可能性；另一方面肌肉肥厚導(dǎo)致的靜脈系統(tǒng)受壓，也會造成靜脈停滯，增加VTE的風(fēng)險。例如，自行車運(yùn)動員經(jīng)常長時間采用空氣動力學(xué)姿勢而出現(xiàn)的May-Thurner 綜合征，上肢運(yùn)動導(dǎo)致的Paget-Schroetter 綜合征。

⑦ 運(yùn)動員經(jīng)常為訓(xùn)練和比賽進(jìn)行長途旅行，在旅行中4 h 及以上長時間靜止可能會導(dǎo)致靜脈淤滯，靜脈回流減少，VTE 的風(fēng)險可能增加。

⑧ 基因突變也是靜脈血栓形成的重要因素之一，最常見的血栓形成相關(guān)的基因突變包括因子V Leiden 和凝血酶原G20210A 突變，導(dǎo)致凝血因子的活性增高，其他因素包括抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S 缺乏也與血栓形成風(fēng)險增加有關(guān)。遺傳性血栓疾病并不常見，但由于后天的運(yùn)動而具有上述條件的運(yùn)動員也需要謹(jǐn)慎。有遺傳因素的患者使用OCs 發(fā)生VTE 的風(fēng)險劇增，如V Leiden 因子突變患者使用OCs，VTE 的風(fēng)險將增加30～100 倍。

4 運(yùn)動員發(fā)生VTE 的預(yù)防

一項(xiàng)Meta 分析的結(jié)果顯示，使用OCs 會使靜脈血栓形成的風(fēng)險至少增加2 倍[22]，是導(dǎo)致VTE 發(fā)生的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，丁炔雌醇與孕烯、地孕烯、醋酸環(huán)丙孕酮和屈螺酮聯(lián)合的OCs導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險均比單獨(dú)用左炔諾孕酮高[22]，因此運(yùn)動員在使用OCs 時應(yīng)優(yōu)先選擇低劑量的乙炔雌二醇聯(lián)合左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥；口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）的患者在保持原有生活、飲食習(xí)慣不變的基礎(chǔ)上，每日增加1500～2000 mL 飲水量，有利于預(yù)防靜脈血栓的形成[23]，此外增加飲水量也可以降低因脫水和血液濃縮導(dǎo)致的靜脈血栓的風(fēng)險；針對運(yùn)動員發(fā)生靜脈血栓的高危因素，可以通過減少這些因素的暴露降低靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險，如避免久坐、長途旅行過程中原地進(jìn)行下肢活動；在訓(xùn)練時，制訂合理的運(yùn)動計劃，做好保護(hù)措施，盡量減少運(yùn)動帶來的創(chuàng)傷等；彈力襪不僅能減輕疲勞，還可以促進(jìn)血液循環(huán)，改善血流狀態(tài)，預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生；此外，運(yùn)動員應(yīng)定期進(jìn)行體檢，包括凝血指標(biāo)的監(jiān)測等，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，盡量減少因靜脈血栓造成的損害。

綜上所述，運(yùn)動員發(fā)生VTE 風(fēng)險增高的因素眾多，包括運(yùn)動導(dǎo)致的高凝狀態(tài)、脫水、創(chuàng)傷、手術(shù)、運(yùn)動導(dǎo)致的適應(yīng)性生理變化、基因突變以及使用OCs 等，針對上述因素，可以通過選擇合適的OCs、增加水的攝入量、制訂合理的訓(xùn)練計劃、避免久坐、定期監(jiān)測凝血指標(biāo)等手段預(yù)防運(yùn)動員靜脈血栓的形成。