他達拉非聯(lián)合坦索羅辛治療男性下尿路癥狀合并勃起功能障礙療效及安全性的Meta分析

李金澤，彭磊，李云祥，韋堂墻，熊蔚，牛超，張宗平

本文創(chuàng)新點：

下尿路癥狀和勃起功能障礙是老年男性常見疾病，兩者常合并存在，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，迫切需要一種安全有效的方式來干預。目前聯(lián)合用藥方案已成為治療疾病的另一種選擇，大部分的臨床試驗已證明了其可行性。對國內(nèi)外文獻的綜合分析表明他達拉非聯(lián)合坦索羅辛在治療男性下尿路癥狀合并勃起功能障礙方面是安全有效的，可為良性前列腺增生相關的下尿路癥狀患者提供臨床益處，并有效改善勃起功能障礙。對于同時合并兩種疾病的男性患者，推薦使用他達拉非聯(lián)合坦索羅辛。未來應更多的關注患者服用藥物后的滿意度調(diào)查，以更好地指導臨床實踐。

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）和勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是中老年男性的常見疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量［1］。繼發(fā)于BPH的下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）以及ED常同時存在，且這兩種疾病的發(fā)病率隨年齡增長而增加［2］。有研究顯示，患有嚴重LUTS的男性ED發(fā)生率比沒有LUTS的男性高三倍，因此，LUTS被認為是ED的獨立危險因素［3-4］。α-受體阻滯劑（alpha-blockers，ABs）是治療男性LUTS的常用藥物，如坦索羅辛、阿呋唑嗪以及西洛多辛等。5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase-5 inhibitors，PDE5-Is）是治療ED的首選藥物，有研究證實PDE5-Is可以明顯改善患者的儲尿期和排尿期癥狀［5］，并且歐洲泌尿外科指南也推薦使用PDE5-Is〔尤其是他達拉非（TAD）〕來治療有/沒有ED的中度至重度LUTS患者［6］。此外，有學者指出ABs在一定程度上可以改善ED［7］。一些臨床試驗結果表明，TAD聯(lián)合坦索羅辛對LUTS合并ED患者具有顯著的療效［8-9］。然而，與單獨使用TAD治療LUTS合并ED相比，聯(lián)合方案的優(yōu)勢尚有爭議。本研究旨在評估TAD聯(lián)合坦索羅辛與單獨使用TAD治療男性LUTS合并ED的療效與安全性，為臨床實踐提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究。（2）研究對象：臨床確診為BPH所致LUTS合并ED的男性患者。患者年齡、種族、地區(qū)以及職業(yè)不限。（3）干預措施：試驗組的治療方案為TAD聯(lián)合坦索羅辛；對照組的治療方案為TAD單藥。（4）評價指標：療效評估指標，如國際前列腺癥狀（IPSS）總評分、IPSS儲尿期癥狀評分、IPSS排尿期癥狀評分、生活質(zhì)量評分、最大尿流率、殘余尿量以及國際勃起功能指數(shù)5（international index of erectile function，IIEF-5）評分；安全性評估指標，包括不良反應發(fā)生率（總不良反應發(fā)生率和頭痛、肌痛、背痛、眩暈、鼻咽炎、射精功能障礙發(fā)生率）以及因發(fā)生不良反應而終止治療率。

1.1.2 排除標準 （1）綜述、Meta分析、評論、信件或摘要；（2）重復發(fā)表的研究；（3）研究對象為僅罹患LUTS或ED的患者；（4）干預措施中對照組為TAD聯(lián)合安慰劑或其他藥物治療；（5）研究結局中沒有包含上述評價指標之一；（6）無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的研究。

1.2 文獻檢索 本Meta分析是根據(jù)PRISMA準則進行的［10］，兩位研究者獨立完成文獻檢索和篩選過程，若產(chǎn)生分歧通過與第3位研究者討論解決。系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Controlled Trials Register、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺以及維普網(wǎng)，查找全部關于TAD聯(lián)合坦索羅辛與單獨使用TAD治療男性LUTS合并ED的研究。檢索沒有語言限制，檢索時間為建庫至2020-02-29。中文檢索詞為：他達拉非、坦索羅辛、下尿路癥狀和勃起功能障礙，英文檢索詞為：tadalafil，tamsulosin，lower urinary tract symptoms，benign prostatic hyperplasia，erectile dysfunction，LUTS，BPH，ED。手工檢索相關研究的參考文獻，以避免研究遺漏。

1.3 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)由兩位研究者分別提取，通過與第三位研究者討論解決分歧。通過預先設計的表格，提取了以下信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究類型、樣本量、研究對象的年齡及體質(zhì)指數(shù)、干預措施、藥物劑量、隨訪時間、研究評分與結局指標。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價 使用Jadad量表對納入的研究進行質(zhì)量評價，評分≥3分被視為高質(zhì)量研究［11］。同時，還應用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險工具對納入的研究進行偏倚風險評價［12］。2名研究者分別對每項研究進行了詳細評估，并通過與第三位研究者討論解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析均依靠RevMan 5.3.0軟件完成，連續(xù)性數(shù)據(jù)用均數(shù)差（mean difference，MD）表示，二分類數(shù)據(jù)用比值比（odds ratio，OR）表示，兩者均計算了95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。應用卡方檢驗和I2檢驗檢測研究間的異質(zhì)性，若研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性較小（P≥0.05或I2＜50%）則應用固定效應模型進行Meta分析，反之，則應用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出170篇文章，去除重復項后剩余105篇文章；在審查摘要和標題、結合納入與排除標準剔除了94篇文章；在仔細閱讀全文之后，排除了5篇文章；最終納入了6篇關于TAD聯(lián)合坦索羅辛與單獨使用TAD治療男性LUTS合并ED的研究，共776例患者［8，13-17］。其中聯(lián)合治療組394例，TAD組382例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 Meta分析最終納入了6篇文章。其中有5項RCT［8，13-16］，1項前瞻性觀察性研究［17］。2項研究來自意大利［13，17］，其余4項研究分別來自印度、伊朗、韓國和中國［8，14-16］。研究均是高質(zhì)量的（Jadad評分均≥3分）。患者在年齡、體質(zhì)指數(shù)、隨訪時間等基本情況上沒有明顯差異。納入研究的基本信息和質(zhì)量評價見表1。納入研究的風險偏倚評估結果見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚評估Figure 2 Risk bias assessment of included studies

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 IPSS總評分 6篇文獻［8，13-17］報道了IPSS總評分。I2=67%，P=0.010，研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯(lián)合治療組在降低IPSS總評分方面優(yōu)于TAD組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-2.67，95%CI（-3.82，-1.50），P＜0.001，見圖 3a〕。

2.3.2 IPSS儲尿期癥狀評分 4篇文獻［14-17］報道了IPSS儲尿期癥狀評分。I2=0，P=0.40，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯(lián)合治療組在降低IPSS儲尿期癥狀評分方面優(yōu)于TAD組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.55，95%CI（-0.85，-0.26），P=0.000 2， 見 圖3b〕。

2.3.3 IPSS排尿期癥狀評分 4篇文獻［14-17］報道了IPSS排尿期癥狀評分。I2=0，P=0.95，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯(lián)合治療組在降低IPSS排尿期癥狀評分方面優(yōu)于TAD組，差異有統(tǒng)計學意 義〔MD=-0.97，95%CI（-1.43，-0.51），P＜0.001， 見 圖3c〕。

2.3.4 生活質(zhì)量評分 4 篇文獻［8，13，15，17］報道了生活質(zhì)量評分。I2=41%，P=0.16，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間生活質(zhì)量評分比較，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-0.37，95%CI（-0.51，-0.23），P＜0.001，見圖 3d〕。

圖3 聯(lián)合治療組和TAD組在治療后IPSS總評分、IPSS儲尿期癥狀評分、IPSS排尿期癥狀評分、生活質(zhì)量評分比較的森林圖Figure 3 Forest plot of total IPSS score，IPSS storage subscore，IPSS voiding subscore，and quality of life score in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.5 最大尿流率 5篇文獻［8，13-15，17］報道了最大尿流率。I2=31%，P=0.22，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯(lián)合治療組在改善最大尿流率方面優(yōu)于TAD組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=1.45，95%CI（0.90，1.99），P＜0.000 01，見圖 4a〕。

2.3.6 殘余尿量 4篇文獻［8，13-15］報道了殘余尿量。I2=54%，P=0.09，研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間殘余尿量比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-4.22，95%CI（-12.82，4.39），P=0.34，見圖4b〕。

2.3.7 IIEF-5評分 6篇文獻［8，13-17］報道了 IIEF-5評分。I2=43%，P=0.12，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組改善IIEF-5評分比較，差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.44，95%CI（-0.23，1.11），P=0.19，見圖4c〕。

圖4 聯(lián)合治療組和TAD組在治療后最大尿流率、殘余尿量、IIEF-5評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of maximum urinary flow rate and post-void residual urine volume as well as the IIEF-5 score in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.8 不良反應發(fā)生率 5篇文獻［8，13-15，17］報道了總不良反應發(fā)生率。I2=0，P=0.99，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.43，95%CI（0.98，2.08），P=0.06，見圖5〕。兩組頭痛、肌痛、背痛、眩暈、鼻咽炎以及射精功能障礙發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見圖6）。

圖5 聯(lián)合治療組和TAD組在治療后不良反應發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of the incidence of adverse events in in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

圖6 聯(lián)合治療組和TAD組在治療后頭痛、肌痛、背痛、眩暈、鼻咽炎以及射精功能障礙發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot of the incidence of headache，myalgia，back pain，dizziness，nasopharyngitis，and ejaculation dysfunction in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.9 因發(fā)生不良反應而終止治療率 4篇文獻［8，13-15］報道了因發(fā)生不良反應而終止治療率。I2=5%，P=0.37，研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組間因發(fā)生不良反應而終止治療率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.44，95%CI（0.88，2.35），P=0.15，見圖7〕。

圖7 聯(lián)合治療組和TAD組在治療后因發(fā)生不良反應而終止治療率比較的森林圖Figure 7 Forest plot of the rate of discontinuation due to adverse events in men with lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction treated with tamsulosin plus tadalafil，and tadalafil

2.3.10 發(fā)表偏倚 因為本Meta分析最終納入的研究數(shù)量有限，不能進行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

LUTS合并ED常見于中老年男性，且有著較高的患病率。流行病學證據(jù)顯示，在50歲或以上的男性中有50%以上患有LUTS，而40～70歲的男性中有38%患有ED［18-19］。LUTS和ED常同時存在，且需要長期治療。因此，與其他慢性疾病一樣，治療LUTS合并ED的藥物療效的持久性對于改善患者的癥狀和生活質(zhì)量非常重要。近年來，ABs和PDE5-IS治療LUTS合并ED的病理生理學和合并癥方面具有相似性，且臨床研究也證實TAD聯(lián)合坦索羅辛對于男性LUTS合并ED具有顯著療效［8，15］。但有學者擔憂多藥聯(lián)合可能會導致其他問題，如增加治療成本和降低用藥依從性［20］。因此，有必要全面評估TAD聯(lián)合坦索羅辛與TAD單藥治療男性LUTS合并ED的療效與安全性，為臨床實踐提供更高水平的醫(yī)學證據(jù)。

本Meta分析納入了6項對比研究，共776例男性患者。最終結果顯示與TAD組相比，聯(lián)合治療組在IPSS總評分、IPSS儲尿期癥狀評分、IPSS排尿期癥狀評分、生活質(zhì)量評分和最大尿流率方面有明顯改善。但在殘余尿量、IIEF-5評分、不良反應發(fā)生率以及因發(fā)生不良反應而終止治療率方面，兩種治療方案之間沒有明顯的差異。本研究中所有納入文獻的治療時間為12周，這可能是使用聯(lián)合治療達到臨床療效所需的最短治療時間。對于患有LUTS合并ED的男性而言，TAD聯(lián)合坦索羅辛可能是一種有效且安全的治療方式。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療在改善患者主觀LUTS方面比單藥更有效，這與先前的臨床試驗結果一致［14-16］。但聯(lián)合療法比單一療法能產(chǎn)生更明顯改善的確切機制尚不清楚。一氧化氮（NO）/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路在BPH/LUTS病理機制中具有重要作用。NO能激活鳥苷酸環(huán)化酶，而鳥苷酸環(huán)化酶可以生成cGMP。細胞內(nèi)cGMP的積累觸發(fā)級聯(lián)反應，導致細胞內(nèi)鈣水平降低，平滑肌細胞松弛［21］。PDE5是NO通路的關鍵酶之一，其廣泛表達于下尿路器官（包括膀胱、膀胱頸、前列腺和尿道）。PDE5-Is對PDE5的抑制，可以提高NO/cGMP途徑的活性，導致前列腺平滑肌松弛，從而減輕患者泌尿系癥狀［22-23］，故PDE5-Is可用于治療男性LUTS。臨床研究表明，ABs可通過阻斷α腎上腺素能受體并降低陰莖平滑肌、前列腺和膀胱頸交感神經(jīng)而增強NO介導的PDE5-Is的松弛作用［24］。同樣，有證據(jù)表明，PDE5-Is加強了ABs對前列腺和膀胱頸神經(jīng)源性收縮的抑制作用［25］。因此，ABs和PDE5-Is的聯(lián)用可能對LUTS合并ED具有協(xié)同作用。

IIEF-15是評價男性性功能障礙時最常用的標準化的診斷工具，而IIEF-5是IIEF-15的簡化版本，用于診斷男性ED以及嚴重程度［26］。DELL'ATTI等［13］采用口服TAD 5 mg聯(lián)合坦索羅辛0.4 mg組與TAD 5 mg組分別治療LUTS合并ED的患者，結果顯示同基線時相比，兩組患者的IIEF-5評分均明顯改善，但是聯(lián)合治療組的療效優(yōu)于單一藥物組。KIM等［15］發(fā)現(xiàn)口服TAD 5 mg聯(lián)合坦索羅辛0.4 mg組與TAD 5 mg組在改善男性IIEF-5評分方面無明顯差異。另外，SEBASTIANELLI等［17］研究也發(fā)現(xiàn)兩組在改善男性IIEF-5評分方面差異無統(tǒng)計學意義。本次Meta分析表明，聯(lián)合治療組與單一療法組在改善患者IIEF-5評分方面的療效相當，與先前的研究結果基本一致。聯(lián)合治療方案對于治療患者ED是有益的，但還需進一步的研究以評估聯(lián)合與單一療法的差異。

本研究結果顯示，聯(lián)合方案組的總不良反應發(fā)生率和因發(fā)生不良反應而終止治療率比較，差異無統(tǒng)計學意義，證明兩組患者均具有良好的耐受性。聯(lián)合方案組在治療過程中最常出現(xiàn)的不良反應是頭痛、肌痛、背痛、眩暈、鼻咽炎以及射精功能障礙［14］，但與單藥組比較無明顯差異。治療過程中不良反應的出現(xiàn)可能與患者自身的基線特征密切相關［27］。AHN等［20］評估了LUTS合并ED患者進行聯(lián)合方案的用藥持久性，研究結果表明年齡相對年輕的患者更有可能在6個月內(nèi)停止治療，其認為藥物不良反應是患者停止治療的主要原因。此外，LIGUORI等［28］研究發(fā)現(xiàn)肌痛是導致患者停止治療的最常見的不良事件。因此，為了提高患者服藥的依從性，強烈建議醫(yī)生在采取聯(lián)合用藥之前，應向患者解釋TAD和坦索羅辛聯(lián)合方案長期使用可能產(chǎn)生的不良反應。

本研究的優(yōu)勢：是首次對國內(nèi)外已公開發(fā)表的臨床研究的匯總分析，與單項研究相比，研究結果更為可信。納入研究的質(zhì)量相對較高，且對研究結局進行了全面的評估，不存在選擇性報告偏倚。研究所評估的各項結局指標的異質(zhì)性較低，表明本Meta分析的結果是可靠的。

本研究的局限性：分析只納入了6項研究，樣本量相對較小，可能影響研究的最終結果。納入研究的隨訪期限相對較短，缺乏聯(lián)合治療的長期療效和耐受性的評估。由于研究數(shù)據(jù)有限，無法全面評估兩組在IIEF-15的差異。在納入的研究中，采用藥物的劑量有差別，這可能使得研究在結果分析時產(chǎn)生異質(zhì)性。

綜上所述，與TAD相比，TAD聯(lián)合坦索羅辛在改善患者主觀LUTS方面療效更顯著，但兩者的性功能改善以及安全性沒有明顯的差異。因此，TAD聯(lián)合坦索羅辛對男性LUTS合并ED有良好的臨床療效和安全性，但還需要進一步的高質(zhì)量的臨床研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。

作者貢獻：李云祥進行文章的構思與設計，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；李金澤進行研究的實施與可行性分析，統(tǒng)計學處理，結果的分析與解釋，論文的撰寫及修訂；彭磊、韋堂墻進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；熊蔚、牛超、張宗平進行數(shù)據(jù)收集和整理。

本文無利益沖突。