程序性細胞死亡蛋白1配體抑制劑Atezolizumab引起免疫相關性心肌炎一例報道

龍浪，羅鋒*，王力，鄢國清

免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中被證實具有抗腫瘤活性，其作用機制為通過激活機體自身免疫系統，產生持久的抗腫瘤反應。目前應用比較廣泛的免疫檢查點抑制劑主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性細胞死亡蛋白1及其配體（PD-1/PD-L1）抑制劑。Atezolizumab是一種人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1結合，減少腫瘤微環境中的免疫抑制信號，從而增強T淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫［1］。

免疫檢查點抑制劑在激活自身免疫系統殺傷腫瘤細胞的同時也會產生一系列毒副作用，有些甚至是致命的，稱為免疫相關不良事件（irAE），主要涉及腸道、皮膚、內分泌腺、肝臟和肺，也包括免疫相關性心肌炎［2］。免疫相關性心肌炎的發生率小于1%，死亡率卻高達39.7%［3］。因此，有必要提高對這一罕見并發癥的認識，以便早期發現，及時治療。本文報道1例轉移性B3型胸腺瘤患者使用Atezolizumab后出現免疫相關性心肌炎，以期提高臨床診治水平。

1 病例簡介

患者，女，35歲，2010年7月因“氣促”就診于四川大學華西醫院，行胸部計算機斷層掃描（CT）示：前上縱隔不規則軟組織腫塊影，包繞相鄰大血管，左側胸膜明顯增厚。縱隔腫塊穿刺活檢證實為AB型胸腺瘤。患者于2010年12月行縱隔腫瘤+胸膜轉移瘤切除術，術后病理檢查提示AB型胸腺瘤。術后患者規律復查，未見復發轉移。2018年3月患者因左側腰部疼痛入院行胸腹部CT示：左側胸壁見軟組織密度腫塊，左側胸膜多發結節，左側膈肌抬高。2018年5月行左側胸膜結節+部分心包+部分膈肌+胸壁腫瘤切除術，術后病理檢查提示B3型胸腺瘤（見圖1），免疫組化示：腫瘤細胞PD-L1（+，＞80%）（見圖2）。患者腫瘤病灶切除完整，術后無可評估病灶，于2018-08-28、2018-09-18在外院接受單藥Atezolizumab（1 200 mg，每3周1次）輔助治療。在接受第二周期Atezolizumab治療結束后第3天，患者出現胸悶伴乏力就診于本院，實驗室檢查顯示肌酸激酶（CK）水平顯著升高2 251 U/L（參考范圍20～140 U/L），肌鈣蛋白T 292.6 ng/L（參考范圍＜0.02 ng/L），腦鈉肽（BNP）168 ng/L（參考范圍0～88 ng/L），肌紅蛋白901.5 ng/ml（＜58 ng/ml），肌酸激酶同工酶（CK-MB）59.67 ng/ml（參考范圍＜2.88 ng/ml），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）56 U/L（參考范圍＜40 U/L）和天冬氨酸氨基轉移酶82 U/L（參考范圍＜35 U/L）。自身免疫性肝炎抗體、肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒檢測均為陰性，心電圖、超聲心動圖及甲狀腺功能未見明顯異常，心臟磁共振（MRI）：左心室心肌T2信號稍增高，心肌輕度水腫（見圖3）。患者被診斷為急性免疫相關性心肌炎，給予甲潑尼龍80 mg/d（第1～3天），40 mg/d（第4～7天），實驗室檢查提示肌鈣蛋白T呈現下降趨勢（見表1）。請心內科會診后，轉入心內科繼續就診，給予酒石酸美托洛爾控制心率，輔酶Q 10片及鹽酸曲美他嗪片營養心肌，并停用激素。在停用激素的4 d中，患者臨床癥狀不斷惡化，出現陣發性心悸伴乏力、頸部無力、四肢肌肉酸痛、心肌酶學持續上升，再次給予甲潑尼龍80 mg/d，2 d，并行多學科討論（MDT），考慮免疫相關性心肌炎合并肌無力征象，建議行激素治療，同時完善乙酰膽堿受體抗體，特異性肌炎抗體檢查，給予地塞米松20 mg/d（第1～3天），15 mg/d（第4～6天），12.5 mg/d（第7～9天），并逐漸減量。經激素治療后患者心肌酶學指標有所改善，臨床癥狀改善不明顯，全身無力癥狀持續存在，乙酰膽堿受體抗體陽性，特異性肌炎抗體全陰性。聯合心內科、腫瘤科及神經內科行第二次MDT討論，考慮患者重癥肌無力診斷明確，給予溴吡斯的明40 mg，3次/d，甲潑尼龍40 mg/d（2～4周逐漸減量），加用免疫抑制劑硫唑嘌呤50 mg，1次/d，丙種球蛋白20 mg/d，治療5 d，并行血漿置換。患者癥狀明顯好轉，心肌酶學逐漸下降，隨后6周內，患者逐漸停用激素及免疫抑制劑，長期口服溴吡斯的明45 mg，4次/d，心肌酶學未再反彈，癥狀好轉。在免疫相關不良事件后1年，患者復查胸腹部CT未見腫瘤復發轉移，心電圖、心臟彩超、心肌酶學未見異常。

圖1 病理診斷為B3型胸腺瘤（HE染色，×200）Figure 1 Pathological diagnosis of type B3 thymoma

圖2 免疫組化示腫瘤細胞PD-L1（+，＞80%）Figure 2 Immunohistochemistry shows PD-L1 on tumor cells

圖3 心臟MRI提示左心室心肌輕度水腫Figure 3 Cardiac MRI reveals mild left ventricular myocardial edema

表1 治療過程中肌鈣蛋白T的變化Table 1 The changes of troponin T during treatment

2 討論

免疫檢查點抑制劑是一種有效的抗腫瘤手段，然而在應用的過程中也出現了一些獨特的irAE。目前，很多關于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗沒有對心臟參數和肌鈣蛋白的水平進行常規監測。因此，與免疫檢查點抑制劑相關的心臟毒性在真實世界中的發生率還不得而知。MAHMOOD等［4］在觀察了散發的免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的病例后，創建了一個多中心的研究來觀察免疫相關性心肌炎的特點。作者于2013年11月—2017年7月收集了35例免疫檢查點抑制劑相關性心肌炎患者，免疫相關性心肌炎的患病率為1.14%，中位發病時間在第一次使用免疫檢查點抑制劑后的34 d（21 d，75 d），其中71%為男性患者，年齡為（65±13）歲，54%的患者未合并其他免疫相關不良反應，同時觀察到免疫相關性心肌炎在免疫聯合治療或合并糖尿病的患者中更常見。

免疫相關性心肌炎的發病機制目前尚不清楚，潛在的機制可能是過度激活的自身免疫細胞侵入心肌組織導致連續的自我攻擊。CHEN等［5］報道1例使用Nivolumab治療B3型胸腺瘤后出現免疫相關性心肌炎，心肌活檢示廣泛的心肌細胞損傷、T淋巴細胞浸潤，PD-L1在受損的心肌細胞高表達。在動物實驗小鼠模型中觀察到T淋巴細胞介導的心肌炎，心肌細胞表面PD-L1的表達上調，這可能是一種保護機制，限制免疫介導的心肌損害，然而這種保護機制可能會被抗PD-L1抗體抵消，導致免疫相關性心肌炎［6］。MATSON等［7］報道了1例Nivolumab治療非小細胞肺癌導致免疫相關性心肌炎，對心肌浸潤的T淋巴細胞進行克隆性分析，發現與腫瘤中浸潤的T淋巴細胞完全相同。推測心肌細胞與腫瘤細胞之間具有相似的靶抗原，免疫檢查點抑制劑在抗腫瘤的同時引起免疫相關性心肌炎。

免疫相關性心肌炎的診斷目前尚無統一的標準，對于這種罕見但潛在致命的并發癥，如果臨床懷疑應該快速診斷。由于沒有典型的臨床表現，對于正在使用或者使用過免疫檢查點抑制劑的患者，如果出現胸部不適、周圍組織水腫、呼吸困難、疲勞、心悸、心源性休克、心搏驟停等任何癥狀均應考慮免疫相關性心肌炎的可能［8］。對于情況穩定的患者，應詳細詢問病史并行心電圖及心肌標志物的檢測；對于情況不穩定，合并心源性休克、心搏驟停的患者緊急搶救并請心臟內科/腫瘤科會診［9］。當患者出現臨床表現時，94%的患者肌鈣蛋白升高，89%的患者心電圖異常，66%的患者鈉尿肽異常，51%的患者左心室射血分數（LVEF）正常［4］。心內膜心肌活檢是診斷的金標準，心臟磁共振T1加權和T2加權圖像以及晚期釓增強的靈敏度和特異度分別為76%和96%［8］。同時還應與病毒性心肌炎、自身免疫性心肌炎、冠狀動脈疾病、肺栓塞、肺炎以及其他心臟相關疾病等相鑒別［10］。這些鑒別診斷需要詳細地詢問病史，仔細的體格檢查，以及一些客觀的實驗室檢查來協助診斷。

本例患者在使用PD-L1抑制劑Atezolizumab后，出現胸悶乏力等癥狀，心肌酶學提示肌鈣蛋白升高，心臟磁共振提示心肌水腫，既往無心臟病病史及自身免疫性疾病，激素治療后心肌酶學有所下降，停藥后心肌酶學出現反彈，癥狀逐漸加重，再次使用激素、免疫抑制劑、丙種球蛋白、血漿置換等治療，患者癥狀好轉，心肌酶學降低，這些均支持患者為Atezolizumab所導致免疫相關性心肌炎。

治療方面缺乏有效的指南，與其他irAE的治療方式相同，給予類固醇激素治療。由于病情呈暴發性進展，懷疑存在免疫相關性心肌炎時應及時治療，迅速給予大劑量皮質類固醇（1～2 mg/kg強的松或者甲潑尼龍1 g/d），對大劑量類固醇激素沒有立即反應的患者，應根據一般心肌炎的治療策略考慮血漿置換、大劑量靜脈注射免疫球蛋白、抗胸腺球蛋白或者使用其他免疫抑制藥物如英夫利昔單抗、霉酚酸酯、他克莫司等［11］。考慮到部分免疫檢查點抑制劑的t1/2較長，對于經過激素治療臨床癥狀改善的患者，應在至少4～6周的過程中逐漸減量，避免癥狀出現反彈。最近ESFAHANI等［12］報道了1例黑色素瘤患者在使用Pembrolizumab治療過程中出現免疫相關性心肌炎，經過大劑量激素、免疫抑制劑治療后，癥狀進一步惡化，給予患者單劑量針對CD52的人源化單克隆抗體Alemtuzumab 30 mg，用于誘導免疫細胞快速溶解，這種治療的目的是快速清除T淋巴細胞。經流式細胞檢測患者T淋巴細胞迅速耗盡，解除了心臟毒性，隨后患者心肌炎癥狀緩解，各項實驗室檢查指標逐漸正常化。SALEM等［13］報道了1例肺癌患者接受Nivolumab治療后出現免疫相關性心肌炎，在接受大劑量激素和血漿置換后，患者的肌鈣蛋白T持續上升，臨床癥狀加重，給予患者CTLA-4激動劑Abatacept，抑制CD28-B7介導的T淋巴細胞共刺激，導致T淋巴細胞系統失能，逆轉對免疫檢查點的阻斷作用，發揮拮抗irAE的作用，患者肌鈣蛋白水平迅速下降，臨床癥狀逐漸減輕。以上兩例個案報道也為臨床搶救糖皮質激素難治性免疫相關性心肌炎提供了案例支持。本例患者在診斷免疫相關性心肌炎后給予了激素治療，停藥后病情呈爆發性進展，再次給予激素聯合免疫抑制劑、丙種球蛋白，并且進行血漿置換，患者癥狀明顯好轉，心肌酶學逐漸下降。因此，激素的使用必須持續并且減量應緩慢。由于免疫相關性心肌炎的發病率低，目前缺乏前瞻性或者回顧性研究來比較一線使用激素聯合免疫球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑等方式治療免疫相關性心肌炎能否降低其死亡率。對于這種高病死率的疾病，目前迫切需要有效的指南來指導其治療。

關于免疫相關性心肌炎的預后，FAN等［14］對2004年1月—2018年6月美國食品藥物管理局關于真實世界中免疫檢查點抑制劑導致心肌炎數據的統計分析得出，免疫相關性心肌炎通常提示預后不良，約一半（51.11%）的病例死亡。在單藥治療中，使用Nivolumab后發生心肌炎的患者死亡風險相對較高，125例中有63例（50.40%）死亡，而使用Atezolizumab后發生心肌炎的患者死亡風險相對較低，18例中有4例（22.22%）死亡，4例使用Avelumab發生心肌炎死亡患者中有3例（75.00%）死亡，3例使用Durvalumab發生心肌炎的患者中有2例（66.67%）死亡；在聯合治療中，使用Ipilimumab+Nivolumab聯合治療發生心肌炎的患者73例中48例（65.75%）死亡，使用Ipilimumab+Pembrolizumab的患者僅有4例心肌炎，無死亡事件。MAHMOOD等［4］的多中心研究表明，及時開始大劑量靜脈注射甲潑尼龍能夠改善免疫檢查點抑制劑相關心臟不良事件的預后。

免疫相關性心肌炎起病早、無典型臨床癥狀，病情進展迅速，死亡率高。在進行免疫檢查點抑制劑治療時早期篩查非常必要，應用過程中鼓勵每周監測心電圖及心肌標志物，對于懷疑存在免疫相關性心肌炎的患者及時足量給予類固醇激素，情況嚴重者應協同心內科醫生建立多學科共同治療模式，對于發生過免疫檢查點抑制劑相關心肌炎的患者應中止免疫抑制劑治療，并避免重新啟動免疫檢查點抑制劑治療［9］。

作者貢獻：龍浪負責論文撰寫和修訂；羅鋒負責論文指導，對文章整體負責；王力負責收集資料及圖片；鄢國清負責查閱文獻。

本文無利益沖突。