希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者精神異常的影響因素分析

郭久暢，張琳，王茜，楊丹，章瑩，張晗，廖鑫，高琳

本研究價(jià)值：

（1）本研究發(fā)現(xiàn)首個(gè)24 h靜脈予以較高量的氫化可的松及較低水平的血鈉可能增加了希恩綜合征并垂體危象患者發(fā)生精神異常的風(fēng)險(xiǎn)，起始小劑量激素并控制給藥速度可能降低精神異常的發(fā)生。（2）本研究結(jié)果適用于希恩綜合征并垂體危象患者，并為該類患者的成功救治提供了一定的臨床參考，但本研究的樣本量較小，在推廣應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。

圍生期女性因腺垂體缺血壞死而導(dǎo)致的腺垂體功能減退癥稱為希恩綜合征，可表現(xiàn)為部分或全腺垂體功能減退，嚴(yán)重時(shí)誘發(fā)垂體危象。希恩綜合征的治療主要是激素替代療法，救治過程中可能會(huì)出現(xiàn)精神異常，并發(fā)垂體危象時(shí)更易發(fā)生［1］，臨床治療十分棘手。目前國內(nèi)外關(guān)于希恩綜合征并發(fā)垂體危象的研究多為個(gè)案報(bào)道，主要涉及疾病的誘因、并發(fā)癥，以及疾病的診斷、治療［2-4］，而探討垂體危象患者發(fā)生精神異?？赡芪ｋU(xiǎn)因素的研究較少，本研究通過分析并發(fā)垂體危象的希恩綜合征患者的臨床資料，探討其發(fā)生精神異常的危險(xiǎn)因素，旨在為該病的成功救治提供一定的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年1月—2019年8月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的并發(fā)垂體危象的希恩綜合征患者47例為研究對(duì)象。根據(jù)是否發(fā)生精神異常分為精神異常組（PS組，n=20）及非精神異常組（NPS組，n=27）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合希恩綜合征的診斷：明確的產(chǎn)后大出血病史；垂體前葉功能減退；血清中部分或全垂體激素低下，或腺垂體功能試驗(yàn)陽性；除外其他可能導(dǎo)致垂體前葉功能減退的原因（如頭部創(chuàng)傷、腫瘤、放化療、手術(shù)等）［5］。（2）符合垂體危象的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在全垂體功能減退的基礎(chǔ)上出現(xiàn)高熱、低溫、低血糖、水中毒、低血壓、循環(huán)衰竭等一種或多種表型［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前已發(fā)生精神異常、本身有精神病史或精神病家族史的患者（精神異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)：人的外在表現(xiàn)、動(dòng)作行為等表現(xiàn)出異常精神活動(dòng)，如抑郁、類精神分裂癥狀態(tài)或躁狂等）。本研究經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2 方法 通過查詢病例系統(tǒng)獲取患者的年齡、病程、血壓、身高、體質(zhì)量，計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)（BMI），治療前抽取肘靜脈血測(cè)量血紅蛋白、血清鈉離子、血糖、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、卵泡雌激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、生長激素（GH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（COR），空腹靜脈血測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）。血糖采用己糖激酶法測(cè)定，血脂采用Olympus（AU2700）全自動(dòng)分析儀測(cè)定，F(xiàn)T3、FT4、TSH采用全自動(dòng)直接化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子有限公司，ADVIA Centaur XP型） 測(cè) 定，LH、FSH、PRL、E2、GH、ACTH、COR采用Roche Cobas E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（試劑購于羅氏公司）測(cè)定；收集首個(gè)24 h氫化可的松（24 h HC）用量及發(fā)生精神異常前HC的累積用量（部分為等價(jià)轉(zhuǎn)換，如潑尼松5 mg=HC 20 mg）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；進(jìn)行二元Logistic回歸分析探索希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者發(fā)生精神異常的影響因素；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），評(píng)價(jià)診斷的靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較 兩組間年齡、病程、DBP、BMI、血紅蛋白、血糖、FT3、FT4、TSH、FSH、LH、PRL、E2、GH、COR、TC、TG比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PS組SBP、血清鈉離子水平低于NPS組，ACTH、24 h HC、發(fā)生精神異常前HC累積用量高于NPS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組間臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較Table 1 Comparison of clinical and laboratory characteristics between two groups

2.2 希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者出現(xiàn)精神異常影響因素的二元Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)精神異常（賦值：是=1，否=0）為因變量，以SBP（賦值：實(shí)測(cè)值）、血清鈉離子（賦值：實(shí)測(cè)值）、24 h HC（賦值：實(shí)測(cè)值）及發(fā)生精神異常前HC的累積用量（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，24 h HC、血清鈉離子水平是希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者發(fā)生精神異常的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者出現(xiàn)精神異常影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of related factors for mental symptoms

2.3 24 h HC、血清鈉離子對(duì)希恩綜合征并發(fā)垂體危象患者發(fā)生精神異常的預(yù)測(cè)價(jià)值 24 h HC預(yù)測(cè)精神異常發(fā)生的曲線下面積（AUC）95%CI為〔0.756（0.614，0.897），P＜0.01〕，靈敏度為0.750，特異度為0.667，最佳截?cái)嘀禐?35.0 mg；血清鈉離子預(yù)測(cè)精神異常發(fā)生的 AUC 95%CI為〔0.744（0.599，0.890），P＜0.01〕，靈敏度為0.741，特異度為0.700，最佳截?cái)嘀禐?19.6 mmol/L；24 h HC聯(lián)合血清鈉離子預(yù)測(cè)精神異常發(fā)生的AUC 95%CI為〔0.855（0.748，0.961），P＜0.01〕，靈敏度為0.899，特異度為0.650（見圖1）。

圖1 24 h HC、血清鈉離子對(duì)發(fā)生精神異常預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Figure 1 Predictive value of the dosage of hydrocortisone in the first 24 hours of treatment and serum sodium ion for mental symptoms by ROC analysis

2.4 首個(gè)24 h內(nèi)HC用量 2例患者入院后前4 h HC用量為100 mg，后20 h緩慢靜脈滴注HC，總量達(dá)350 mg，未發(fā)生精神異常。

3 討論

妊娠期腺垂體增大、蝶鞍容量相對(duì)不足、血管痙攣、血栓形成和凝血異常均被認(rèn)為參與了腺垂體缺血壞死，甚至垂體自身免疫也可能參與其中，但導(dǎo)致希恩綜合征的主要因素仍被認(rèn)為是產(chǎn)后大出血［6］。西方國家腺垂體功能減退癥無性別差異，患病率為（29.0～45.5）/10萬，在我國，希恩綜合征仍為腺垂體功能減退癥的主要類型，且為垂體危象的首要原因［5］。垂體危象若處理不當(dāng)可能致死，靜脈予以糖皮質(zhì)激素是搶救垂體危象時(shí)有效的療法，但救治過程中出現(xiàn)精神異常時(shí)有報(bào)道，為臨床治療帶來難題。

希恩綜合征患者發(fā)生精神異常的原因較復(fù)雜，文獻(xiàn)報(bào)道低血鈉、低血糖、甲狀腺功能減退、低血壓或循環(huán)衰竭可能導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧、腦細(xì)胞水腫、神經(jīng)信號(hào)傳遞障礙及神經(jīng)元凋亡［7-9］；性激素不足與缺乏使得其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用減弱［10］；大劑量補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞膜超極化而選擇性抑制電活動(dòng)和/或神經(jīng)遞質(zhì)的平衡被破壞［11］，均可能誘發(fā)精神異常。并發(fā)垂體危象者常伴嚴(yán)重的低血鈉、低血糖，循環(huán)衰竭及腺垂體激素不足或缺乏，就診時(shí)因病情危重需靜脈補(bǔ)充大劑量糖皮質(zhì)激素，故發(fā)生精神異常的概率可能更高，但具體影響因素尚未完全明確。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生精神異?；颊咻^未發(fā)生患者SBP、血清鈉離子水平明顯降低，24 h HC及發(fā)生精神異常前HC累積用量明顯增高，且24 h HC用量增加是發(fā)生精神異常的危險(xiǎn)因素，血清鈉離子水平升高是其保護(hù)因素，說明上述指標(biāo)均與精神異常的發(fā)生關(guān)系緊密。垂體危象24 h HC推薦量為200～300 mg［5］，本研究中PS組的平均用量為（200.0±90.8）mg，并未超出推薦量卻發(fā)生了精神異常，而NPS組的平均用量為（117.8±75.7）mg，低于推薦劑量，患者未發(fā)生精神異常且各項(xiàng)生命體征好轉(zhuǎn)，此外入組患者發(fā)生精神異常HC的臨界用量僅為135.0 mg，推測(cè)這類患者由于長期糖皮質(zhì)激素缺乏，其受體數(shù)目及親和力上調(diào)，機(jī)體出現(xiàn)了過敏現(xiàn)象［12］，激素耐受量更低。由此可見，這類患者即使用推薦劑量內(nèi)的糖皮質(zhì)激素，也可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，誘發(fā)精神異常。故對(duì)于機(jī)體長期缺乏糖皮質(zhì)激素的患者，起始小劑量激素替代治療使機(jī)體逐漸適應(yīng)外源性糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充，逐步緩解病情，可能會(huì)降低其發(fā)生精神異常的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，2例NPS組患者首24 h內(nèi)激素用量達(dá)350 mg，卻未出現(xiàn)精神異常，仔細(xì)查閱病歷發(fā)現(xiàn)，兩例均非一次給藥，前4 h給藥量為100 mg，后20 h內(nèi)緩慢補(bǔ)充余下劑量，據(jù)此考慮除首個(gè)24 h激素用量外，24 h內(nèi)的給藥速度可能也與精神異常的發(fā)生密切相關(guān)，但需要進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。本研究結(jié)果也顯示，較低水平的血清鈉離子對(duì)精神異常的發(fā)生有著一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，有學(xué)者也認(rèn)為，早期過快的糾正低鈉水平及大劑量的靜脈滴注糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致腦橋中央髓鞘溶解［13］，進(jìn)而誘發(fā)精神異常。本研究結(jié)果也顯示，血清鈉離子聯(lián)合24 h HC對(duì)精神異常的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，進(jìn)一步說明兩者均與精神異常的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上所述，希恩綜合征并發(fā)垂體危象的患者病情危重，救治過程中可能發(fā)生精神異常，起始小劑量激素替代治療，適當(dāng)控制給藥速度，并注意血鈉的平衡，既可達(dá)到改善病情的效果，也可能降低精神異常的發(fā)生率，但具體發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步深入的研究。

作者貢獻(xiàn)：郭久暢進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；張琳、王茜、楊丹、章瑩、張晗進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；郭久暢、張琳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；廖鑫負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；高琳對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。