單中心非瓣膜性心房顫動患者抗栓現狀分析及建議

謝煌烈，韓鵬宇，鄭朝陽，朱偉，陶文祥，王恒坤

本研究創新點：

非瓣膜性心房顫動系臨床上常見的心律失常疾病，與多種疾病密切相關。腦卒中及血栓栓塞是其主要的危害之一，而抗栓藥物的干預常增加患者，特別是高齡患者的出血風險。本研究從實際臨床用藥出發，采用回顧性研究，得出早期識別房顫并行抗栓治療在預防血栓栓塞方面具有重要意義；抗栓首選新型口服抗凝藥物或者華法林，但需注意消化道出血風險；針對高齡房顫患者，抗凝更需個體化。

本研究局限性：

本研究數據均來源于廣東省中醫院，屬于三級甲等醫院單中心數據，存在選擇偏倚。本次研究隨訪時間較短，今后仍需對多中心及大樣本研究人群進行調查和長期隨訪。

心房顫動（房顫）是臨床最常見的持續性心律失常疾病，與多種心血管疾病如高血壓、心力衰竭相關，并帶來嚴重社會負擔［1］。據統計，至2010年，世界房顫患者總數達3 350萬人，男女比例約1.6［2］。最新報道指出，房顫發病及流行率將在未來30年內持續增加，成為最大的公共衛生挑戰之一［3］。隨著我國人口老齡化的進一步加劇，老年房顫發病率高、抗栓治療不足更為突出。新近一項針對我國東北地區房顫人群的研究發現：在70～80歲人群中，房顫患病率為7.3%～13.7%，是60～69歲人群的6倍；高達90.2%的房顫患者需抗凝治療，但實際接受治療僅4.1%［4］。宋文豪等［5］通過對315例非瓣膜性房顫（NVAF）患者抗凝治療分析，發現NVAF住院患者的抗凝治療與指南推薦有一定的差距，并建議嚴格按危險分層加強抗凝藥物使用。本文通過收集354例NVAF住院患者臨床資料，對各抗栓方案有效性及安全性、各年齡段用藥方案及1年內房顫相關終點事件進行分析，以期為臨床NVAF治療提供更為客觀的依據或建議。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1—10月，于廣東省中醫院心血管科住院的NVAF患者354例為研究對象。其中男178例，女176例；年齡35～97歲，平均年齡（74.7±0.6）歲；吸煙（≥1支/d，并且連續吸煙＞1年，入選本研究時仍在吸煙或戒煙時間不足1年）96例，嗜酒29例（≥1次/周，連續飲酒＞1年，入選本研究時仍在飲酒）；高血壓251例，冠心病154例，心力衰竭238例，糖尿病119例，腦卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）共103例，高脂血癥90例，甲狀腺功能亢進癥23例，甲狀腺功能減退癥10例，慢性阻塞性肺疾病27例，阻塞性睡眠呼吸暫停6例，肥厚型心肌病5例，擴張型心肌病16例。本研究通過廣東省中醫院倫理委員會批準（批號：YE2019-143-01），患者均知情同意。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合2014年美國心臟協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）/美國心律學會（HRS）房顫管理指南相關診斷標準［6］，心電圖或24 h動態心電圖記錄到的圖形表現：（1）絕對不規則R-R間期；（2）無明顯的P波，代之以f波；（3）心房周期改變；（4）經超聲心動圖證實不合并風濕性左房室瓣病變、機械瓣或生物瓣、左房室瓣修復或置換術患者。排除標準：（1）瓣膜性房顫患者；（2）缺失本院心電圖或Holter、心臟彩超，并拒絕檢查者；（3）資料記錄、審查、核對過程中存在明顯錯誤或缺失，無法聯系到個人進行核對或補充致信息不全者。以上3項滿足1項即排除。

1.3 基本情況 年齡＜65歲60例，年齡65～75歲92例，年齡＞75歲202例；無抗栓組42例、阿司匹林組21例、氯吡格雷組51例、聯合組（阿司匹林+氯吡格雷）25例、華法林組49例、利伐沙班組89例、達比加群組77例，用藥：阿司匹林100 mg/d口服，氯吡格雷75 mg/d口服（波立維，75 mg/片，賽諾菲制藥有限公司），華法林由起始劑量1.25 mg/d開始服用（2.5 mg/片，齊魯制藥），定期據國際標準化比值（INR）調整劑量。利伐沙班10 mg/d口服（拜瑞妥，10 mg/片，拜耳醫藥保健有限公司），達比加群110 mg 2次/d口服（泰畢全，110 mg/片，上海勃林格殷格翰藥業有限公司）。

1.4 方法 收集研究對象基本臨床資料（性別、年齡、診斷、相關臨床生化指標）。采用美國羅氏C702分析儀檢測肌鈣蛋白T（cTnT）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血脂等相關指標，希森美康CS5100凝血分析儀檢測INR；記錄抗栓藥物具體名稱、規格、服藥劑量等關鍵信息；采用電話或患者返院隨訪方式，以出院后第1天服藥為隨訪起始時間，記錄服藥1年內總血栓栓塞及出血事件、全因死亡及再入院等情況。

1.5 相關評分 采用卒中風險評分（CHA2DS2-VASc評分）對NVAF患者卒中風險進行評估，包括：充血性心力衰竭/左心室功能障礙（1分），年齡≥75歲（2分），高血壓（1分），糖尿病（1分），卒中/TIA/血栓栓塞史（2分），血管疾病（1分），65～74歲（1分），女性（1分），最高9分。分低、中、高危3個等級，高危（≥2分）需進行抗凝治療，中危（1分）口服抗凝藥物或者抗血小板藥物治療，低危（0分）不需抗栓治療。采用出血風險評分（HAS-BLED評分）對出血風險進行評估，包括：未控制的高血壓（1分），肝或腎功能異常（各1分），腦卒中（1分），出血病史或出血傾向（1分），INR波動（1分），年齡≥65歲（1分），藥物或嗜酒（各1分），最高9分。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據的處理與分析。采用Kolmogorov-Smirnov法檢驗連續變量資料是否符合正態分布，Levene's法檢驗兩組變量是否具備方差齊性；符合方差齊性及正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布或方差齊性的計量資料，組間比較采用秩和檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 不同組間性別、年齡、房顫類型、冠心病、cTnT、HAS-BLED評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。其中，聯合組男性占比高于無抗栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；華法林組年齡小于氯吡格雷組，差異有統計學意義（P＜0.05）；利伐沙班組陣發性房顫占比低于聯合組，差異有統計學意義（P＜0.05）；無抗栓組、華法林組冠心病占比低于氯吡格雷組、聯合組，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合組冠心病占比高于利伐沙班組、達比加群組，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合組cTnT水平高于無抗栓組、阿司匹林組、氯吡格雷組、華法林組、利伐沙班組、達比加群組，差異有統計學意義（P＜0.05）；氯吡格雷組HAS-BLED評分高于達比加群組，差異有統計學意義（P＜0.05）。不同組間腦卒中/TIA占比、心力衰竭占比、高血壓占比、糖尿病占比、高脂血癥占比、CHA2DS2-VASc評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 不同抗栓方案間非瓣膜性心房顫動患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data of nonvalvular AF patients treated with different antithrombotic therapies

2.2 不同抗栓方案有效性比較 總血栓栓塞事件21例，其中無抗栓組6例（腦卒中4例，下肢靜脈栓塞2例）；阿司匹林組3例，均為腦卒中。兩組均占14.3%。氯吡格雷組4例（腦卒中3例，股淺動脈栓塞1例），占7.8%；聯合組2例均為腦卒中，占8.0%；華法林組、利伐沙班組、達比加群組均為2例，其中非中樞性栓塞各1例，分別為急性肺栓塞、左下肢脛前動脈不全閉塞、左心耳血栓形成，分別占4.1%、2.2%、2.6%。不同抗栓方案治療1年內總血栓栓塞事件發生率比較，差異有統計學意義（χ2=12.404，P=0.054），全因死亡發生率比較，差異無統計學意義（χ2=9.925，P=0.128）。

2.3 不同抗栓方案安全性比較 總出血事件42例，其中無抗栓組7例（腦出血1例，消化道出血3例，皮下瘀斑1例，咯血1例，胸腔出血1例），占16.7%。阿司匹林組1例為胃潰瘍出血并輸血，占4.8%。氯吡格雷組14例（腦出血1例，消化道出血6例，皮下瘀斑4例，眼結膜出血2例，反復術口滲血1例），占比最高為27.5%。聯合組1例為胃及十二指腸潰瘍出血，占4.0%。華法林組3例（皮下瘀斑1例，牙齦出血1例，腹膜后血腫1例），占6.1%。利伐沙班組9例（消化道出血5例，皮下瘀斑1例，右眼結膜出血及尿血1例，眼底出血1例，鼻出血1例），占7.8%。達比加群組7例（消化道出血2例，皮下瘀斑3例，咯血1例，反復泌尿道出血1例），占9.1%。不同抗栓方案治療1年內總出血事件發生率比較，差異有統計學意義（χ2=14.420，P=0.019）；各組再入院發生率〔無抗栓組18例（42.9%）、阿司匹林組9例（42.9%）、氯吡格雷組32例（62.7%）、聯合組11例（44.0%）、華法林組30例（61.2%）、利伐沙班組43例（48.3）、達比加群39例（50.6%）〕比較，差異無統計學意義（χ2=7.266，P=0.297）。

2.4 各年齡分段用藥方案及終點事件比較 不同年齡段患者的用藥方案、總血栓栓塞事件、全因死亡、總出血事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同年齡段患者再入院率比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 各年齡組用藥方案及1年內終點事件發生率比較〔n（%）〕Table 2 Efficacy and incidence of endpoint events within one-year followup in nonvalvular AF patients treated with different antithrombotic therapies by age group

3 討論

流行病學調查顯示，我國房顫患病率約為0.77%，男女比例約為1.3［7］。本研究男女比例約為1.0，基本與上述調查結果相符，平均年齡為（74.7±0.6）歲，房顫類型中以陣發性和永久性房顫所占比例最大，分別為54.5%和31.9%。合并疾病方面，高血壓所占比例70.9%、心力衰竭所占比例67.2%，分別排第一和第二位，與國內相關報道一致［8］。說明高血壓和心力衰竭均是房顫的重要危險因素，與國內推薦共識《心房顫動：目前的認識和治療建議——2018》一致［9］，也和歐洲相關指南相符［10］。無抗栓組冠心病患者共11例（占比超過1/4）未服用抗血小板藥物。可能是因為部分患者對于疾病的認識不到位，服藥依從性差；也可能與本研究觀察的時間較短相關。聯合組男性占比高于無抗栓組，與聯合組多合并冠心病、且男性居多相關。卒中是房顫最常見也是最嚴重的并發癥，具有高致殘率、高致死率等特點。本研究房顫合并腦卒中/TIA比例為29.1%，平均年齡為74歲。據報道平均年齡70歲患者腦卒中發生率約為5.3%，說明隨著年齡的增長，卒中發生率可能成倍增加，需引起臨床高度重視。近幾年，隨著房顫相關研究的深入開展，新的臨床預測卒中指標得到關注，如超敏肌鈣蛋白［11］。相關學者提出年齡、生物標記物、臨床病史（ABC）評分也可用于房顫卒中的臨床預測［12］。

房顫是卒中的獨立危險因素，早期房顫識別及抗凝藥物干預在房顫防治及改善卒中預后方面顯得尤為重要。本研究對于CHA2DS2-VASc評分≥2分患者進行抗凝治療，約占60.7%，與2014年全球抗凝注冊研究中中國亞組基線數據（59%）基本持平，但仍然低于歐洲［13］。因各地區房顫抗凝比例存在較大差異，故我國房顫抗凝覆蓋率仍需提高。華法林使用率占抗栓藥物15.7%，老年房顫使用率達11.9%，但均低于利伐沙班及達比加群。長期以來華法林作為一線抗凝藥物在房顫防治中的價值已得到認可，但服藥需定期監測INR，且該指標受多種因素影響，對患者服藥依從性要求較高。而新型口服抗凝藥物（NOAC）的問世，為規范抗凝提供了更多選擇，一定程度上提高了房顫抗凝治療的覆蓋率。

對各抗栓方案有效性及安全性對比發現，無抗栓組及阿司匹林組1年內血栓栓塞事件發生率最高，均占14.3%，兩組缺血性腦卒中發生率分別占本組9.5%和14.3%。說明無抗栓組發生缺血性腦卒中風險更高，全因死亡率也偏高，一定程度上反映出房顫早期識別和干預意識不足；阿司匹林組3例均為缺血性腦卒中，可見單用抗血小板藥物也不能很好對房顫導致的血栓進行有效干預。相比之下，口服抗凝藥物組平均血栓發生率（2.9%）低于抗血小板組（10.1%），說明口服抗凝藥物治療效果優于抗血小板藥物。相比利伐沙班及達比加群，華法林血栓栓塞事件發生率較高，可能與患者服藥物依從性差或抗凝劑量未及時調整相關；在預防出血方面，值得注意的是無抗栓組出血比例高達16.7%，原因可能為本組患者超過一半為高齡患者，且大部分患者合并高血壓、心力衰竭等基礎疾病。一定程度上增加了出血風險。無抗栓或單用抗血小板藥物均不能有效防止出血，抗血小板組平均出血發生率（12.1%）高于抗凝組（8.4%）。利伐沙班及達比加群在預防出血方面均未優于華法林，與相關文獻報道相符［14］，兩者消化道出血發生率均高于華法林。綜上所述，對NVAF早期識別，及時診斷評估，盡早抗栓治療對于預防缺血性卒中具有重要意義；抗栓方面首選抗凝藥物，有條件可選擇NOAC，臨床醫師需重點關注其消化道出血情況。

隨著年齡增長，房顫發生率逐年增加。本研究高齡患者（＞75歲）所占比例57.1%，僅59%患者應用抗凝藥物治療，仍有10.9%患者未行抗栓治療，遠低于相關建議［15］。2017年國內首個針對高齡房顫的專家共識《75歲以上老年抗栓治療專家共識》［16］中建議高齡患者使用華法林抗凝INR目標值需控制在1.6～2.5，這意味著過高的INR降低到目標治療窗需要的時間更長，使用藥過程中可能發生房顫相關心血管事件的概率趨于更高，一定程度上限制了華法林在高齡房顫患者中的使用。本研究高齡組華法林使用率均低于同組利伐沙班及達比加群，與上述情況吻合。仍有30.2%高齡患者選擇抗血小板代替抗凝治療，但其對降低卒中風險作用有限［17］。

值得注意的是，利伐沙班及達比加群組別1年內發生5例消化道出血且年齡均＞80歲。其中有1例88歲男性患者，合并慢性心力衰竭、高血壓、慢性腎功能不全病史，規律服用達比加群110 mg 2次/d，1年內發生消化道嚴重出血事件。入院時CHA2DS2-VASc評分：4分，HAS-BLED評分：2分，估算腎小球濾過率（eGFR）：32.63 ml·min-1·（1.73m2）-1。本例患者使用低劑量NOAC，且HAS-BLED評分未達高危出血水平，但仍然出現上消化道嚴重出血。從本研究調查結果來看，＞75歲患者在房顫相關終點事件的比例最高。目前針對高齡房顫腎功能嚴重不全或者透析患者抗凝藥物推薦使用證據依然存在不足［10］，而對于不同NOAC或者同種藥物不同劑量抗凝方面仍缺乏大規模的臨床對照試驗，給臨床藥物精準治療帶來難度。基于此，筆者認為，重視高齡房顫患者合并癥的防控，建立完善的診療機制，施行個體化治療，將是下一步臨床工作的重點。

作者貢獻：謝煌烈、韓鵬宇進行試驗設計與實施，撰寫論文；陶文祥、王恒坤進行試驗實施、評估及資料收集；鄭朝陽、朱偉進行質量控制與審校；鄭朝陽對文章整體負責。

本文無利益沖突。