阻塞性睡眠呼吸暫停臨床亞型的潛在類別以及對不同類別首次持續(xù)氣道正壓通氣治療反應(yīng)的分析研究

邱健，程金湘，任佳封，孫述昱，趙顯超，江應(yīng)聰，3，宿長軍*

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是常見的睡眠呼吸疾病，會導(dǎo)致間斷低氧、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，并與多器官、多系統(tǒng)損害有關(guān)［1］。OSA同樣也是異質(zhì)性很強的疾病，具有多種易感因素、病理生理機制、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后，而OSA治療的有效性與這些特征有關(guān)［2］。OSA臨床亞型的劃分對其個體化治療具有重要意義，通常分為兩種，一種是“假設(shè)驅(qū)動”即為有監(jiān)督的臨床亞型劃分，另一種為“生成假設(shè)”即為無監(jiān)督的臨床亞型劃分。潛在類別分析（latent class analysis，LCA）是一種無監(jiān)督的識別不同亞群的方法，可以用來檢查群體內(nèi)部的異質(zhì)性，并以系統(tǒng)的方式區(qū)分亞群［3］。目前國外已有不少研究使用類似方法探索了OSA患者中可能存在的臨床亞型，并發(fā)現(xiàn)不同臨床亞型在生活質(zhì)量［4］、治療獲益［5］以及心血管病長期風(fēng)險等［6-8］方面存在差異。國內(nèi)也有研究報道發(fā)現(xiàn)不同臨床亞型具有顯著異質(zhì)性［9-11］，但是國內(nèi)尚未見報道數(shù)據(jù)驅(qū)動的臨床亞型劃分在首次持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療上的差異性。因此，本研究運用LCA的方法探索了OSA的不同臨床亞型，并比較了不同臨床亞型睡眠結(jié)構(gòu)和首次接受CPAP治療的差異，以期對OSA個體化治療起到一定的提示作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011年1月—2016年12月就診于唐都醫(yī)院睡眠中心睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）≥5次/h的3 361例患者。納入標準：符合OSA診斷［12］并完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）和首次CPAP治療的患者。排除標準：（1）年齡＜18歲；（2）在PSG和治療之前半個月內(nèi)使用睡眠治療或抗抑郁藥；（3）既往接受過OSA治療；（4）個人信息或量表信息不完整。最終，共納入491例患者進行LCA，其中男434例（88.4%），女57例（1.6%）；年齡18～86歲，平均年齡（49.9±11.0）歲。本研究經(jīng)過了唐都醫(yī)院倫理委員會的批準（批號：201912-41），患者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量。

1.2.2 臨床癥狀以及納入潛在類別的變量 通過自制的問卷評估OSA患者的臨床癥狀，包括入睡困難、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、憋氣、突然憋醒、夢魘、夢話、尿床、睡眠中肢體抽動、晨起頭痛、頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、工作能力減退、心悸、疲勞乏力。嗜睡情況評估采用Epworth嗜睡量表（ESS），ESS評分＞10分懷疑為存在白日嗜睡的癥狀。將22種臨床癥狀納入LCA模型。

1.2.3 PSG 患者均在睡眠中心完成診斷夜（首次CPAP治療前）和滴定夜（首次CPAP治療后）的PSG（美國飛利浦偉康），導(dǎo)聯(lián)包括腦電圖、眼動圖、頦肌電圖、口鼻氣流、胸腹呼吸運動、體位、血氧、心電圖等，所有的參數(shù)設(shè)置、睡眠分期、呼吸事件、運動事件根據(jù)《美國睡眠研究會睡眠分期和相關(guān)事件判讀規(guī)則》［13］標準進行，低通氣根據(jù)3%氧減判讀。PSG參數(shù)包括睡眠潛伏期（sleep latency，SL）、總睡眠時間（total sleep in time，TST）、睡眠效率（sleep efficiency，SE）、入睡后清醒時間（wake after sleep onset，WASO）、覺醒指數(shù)（arousal index，ArI）、AHI、非快速眼動睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）AHI（NAHI）、 快速眼動睡眠期（rapid eye movement，REM）AHI（RAHI）、總睡眠時間中各期睡眠比例（N1%、N2%、N3%和REM%）、氧飽和度下降指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、血氧飽和度（SpO2）＜90%的時間（time spent at pulse oxygen saturation below 90%）、最低SpO2（the lowest pulse oxygen saturation，LSpO2）、整夜平均SpO2（average pulse oxygen saturation）。其中AHI＞30次/h為重度 OSA，15～30次 /h為中度 OSA，＞5～15次 /h為輕度 OSA［12］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件和R軟件（Version 3.6.1）進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用R軟件中的“po LCA包”進行LCA模型的構(gòu)建，采用貝葉斯信息準則（bayesian information criterion，BIC）對模型適配檢驗評價，BIC越小表示模型建立越佳，并進行對數(shù)最大似然比檢驗。正態(tài)分布的計量資料用（±s）表示，多組間比較采用方差分析；偏態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料采用相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OSA臨床亞型的LCA模型評價 將臨床癥狀納入LCA模型中，通過分析，擬合1～5種類別模型，模型擬合結(jié)果如表1所示。根據(jù)BIC越小，模型擬合越好，選擇BIC值最小的模型4作為本研究的最佳模型，將OSA劃分為4種臨床亞型。

表1 LCA的模型擬合與評價Table 1 Model fitting and evaluation of latent category analysis

2.2 OSA臨床亞型的潛在類別模型特點 OSA 4種臨床亞型臨床癥狀的條件概率分布情況如圖1所示。其中，類別1有143例（29.1%），類別2有189例（38.5%），類別3有64例（13.0%），類別4有95例（19.3%）。類別1中表現(xiàn)出OSA的打鼾、憋氣、憋醒、白日嗜睡，與失眠相關(guān)的癥狀不明顯，同時伴有一定程度的功能受損，將其定義為“呼吸中斷伴白日嗜睡組”；類別2中只表現(xiàn)出一定程度的打鼾、憋氣、憋醒和白日嗜睡，而其余的癥狀輕微，將其定義為“癥狀輕微組”；類別3中不僅表現(xiàn)出OSA的典型癥狀，伴有嚴重的頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、工作能力減退、心悸和疲勞乏力“非典型癥狀”，影響日間功能，將其定義為“日間功能嚴重受損組”；類別4除了表現(xiàn)一定程度的OSA癥狀，入睡困難、多醒和早醒等失眠癥狀也表現(xiàn)突出，將其定義為“合并失眠組”。OSA 4種臨床亞型間入睡困難、多醒、早醒、白日嗜睡、打鼾、突然憋醒、夢魘、夢話、尿床、睡眠中肢體抽動、晨起頭痛、頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、工作能力減退、心悸、疲勞乏力癥狀占比比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；OSA 4種臨床亞型間憋氣癥狀占比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

圖1 四種OSA臨床亞型患者各種臨床癥狀特點分布Figure 1 Clinical symptom profiles in four clusters

表2 四種OSA臨床亞型各種臨床癥狀的比較〔n（%）〕Table 2 Comparisons of clinical symptoms according to four OSA clusters

2.3 4種OSA臨床亞型在診斷夜的PSG參數(shù)比較 4種臨床亞型性別、年齡、BMI、ESS評分、TST、SE、WASO、ArI、AHI、AHI ≥ 30 次 /h、NAHI、RAHI、ODI、SPO2＜90%的時間、LSpO2、整夜平均SpO2比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4種臨床亞型SL、N1%、N2%、N3%、REM%比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

表3 四種OSA臨床亞型的人口學(xué)特征及診斷夜PSG參數(shù)比較Table 3 Comparison of demographic and diagnostic PSG parameters of the four subtypes of OSA

2.4 4種OSA臨床亞型滴定夜的PSG參數(shù)比較 4種OSA臨床亞型滴定夜的TST、SE、N1%、N2%、N3%、REM%、WASO、ODI、SpO2＜90% 的時間、LSpO2、整夜平均SpO2比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4種臨床亞型 SL、ArI、AHI、AHI＞5 次 /h、NAHI、RAHI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

表4 四種OSA臨床亞型滴定夜的PSG參數(shù)比較Table 4 Comparison of PSG parameters of four subtypes of OSA

3 討論

本研究使用LCA的方法對OSA的臨床癥狀（包括典型癥狀和非典型癥狀）和ESS進行分析，發(fā)現(xiàn)OSA患者中存在四種不同的臨床亞型，不同臨床亞型具有不同的睡眠特點，同時對首次CPAP治療的反應(yīng)也存在著明顯的差異，這或許可以部分解釋長期CPAP治療的依從性、治療效果以及心腦血管預(yù)后的差異。

近些年，隨著對OSA異質(zhì)性認識的深入，國內(nèi)外有多項研究分析了OSA的臨床亞型，其中有不少學(xué)者采用聚類分析和LCA等數(shù)據(jù)驅(qū)動的方式探索臨床亞型的分類。最早YE等［4］的研究納入臨床癥狀（16個癥狀表現(xiàn)和ESS）和合并疾病對冰島人群的中重度OSA亞群進行探索，發(fā)現(xiàn)了睡眠紊亂亞型、輕微癥狀亞型和嗜睡亞型，隨后KEENAN等［14］和PIEN等［5］的研究同樣在冰島人群中發(fā)現(xiàn)相似的臨床亞型分類，且分布比例類似。KIM等［15］采用類似的方法（包括16個癥狀表現(xiàn)、ESS和合并疾病）在韓國人群的研究發(fā)現(xiàn)相似的臨床亞型分類，但分布比例存在差異。國內(nèi)湯思等［11］在我國中部地區(qū)中重度OSA的臨床亞型分類中，發(fā)現(xiàn)存在白日嗜睡組、夜間失眠組和癥狀輕微組。這些均說明了在某個種族內(nèi)部基于癥狀和合并疾病對中重度OSA的分型均會得到較為穩(wěn)定的結(jié)果。國內(nèi)郭開達等［10］為此做了進一步的探索，納入更多臨床特征（包括16個癥狀表現(xiàn)，ESS、簡短精神狀態(tài)量表、蒙特利爾認知評估和合并疾病）在OSA人群探索出4種臨床亞型：夜間呼吸中斷組、白日嗜睡組、失眠及記憶力下降組和輕微癥狀組。本研究的分型結(jié)果也與該研究類似，雖然未納入認知相關(guān)的量表，但考慮了更多日間功能相關(guān)的癥狀和非典型癥狀，發(fā)現(xiàn)在OSA患者中存在嚴重日間功能障礙的臨床亞型。

在本研究中，納入了臨床癥狀和ESS進行OSA臨床亞型的判斷，發(fā)現(xiàn)存在4種臨床亞型，這種納入變量方法和 MAZZOTTI等［7］的研究類似。MAZZOTTI等［7］的研究納入OSA的14種癥狀表現(xiàn)和ESS，發(fā)現(xiàn)存在睡眠紊亂亞型（12%），其以失眠癥狀為主；輕微癥狀亞型（33%），各項癥狀輕微；嚴重嗜睡亞型（17%），以嗜睡為主，表現(xiàn)為不由自主的嗜睡；中度嗜睡亞型（39%），以打鼾和經(jīng)常小睡為主要表現(xiàn)。本研究也得到了類似結(jié)果，根據(jù)其特征分布，發(fā)現(xiàn)睡眠紊亂亞型和本研究類別4類似，在類別4中，突出表現(xiàn)為入睡困難、多醒和早醒等失眠相關(guān)的癥狀，其診斷夜PSG的睡眠潛伏期更長，總睡眠時間更短，睡眠效率更低，同時發(fā)現(xiàn)該組人群年齡更大、女性比例更高。輕微癥狀亞型和本研究類別2類似，類別2只表現(xiàn)為一定程度的打鼾、憋氣和嗜睡癥狀，而且其余癥狀表現(xiàn)并不突出。而嚴重嗜睡亞型可能與類別1癥狀重合，類別1表現(xiàn)為嚴重的白日嗜睡且伴有一定程度的日間功能損害。中度嗜睡亞型可能與類別3癥狀部分重合，類別3嗜睡情況中等，但頭昏、焦慮、情緒低落、思維困難、注意力不集中、頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、工作能力減退、心悸和疲勞乏力等這些非典型癥狀和日間功能障礙的癥狀表現(xiàn)極為突出，說明該類型可能合并情緒問題，伴有嚴重的日間功能受損。既往研究發(fā)現(xiàn)，OSA與抑郁等情緒問題關(guān)系密切，OSA是抑郁發(fā)生的獨立危險因素，同時抑郁患者中OSA的患病風(fēng)險也是增加的［16-18］。所以本研究納入非典型癥狀，并發(fā)現(xiàn)類別3表現(xiàn)出明顯的非典型癥狀，嚴重影響了日間功能。對OSA個體化治療，關(guān)注情緒等非典型癥狀，對于提高OSA患者生活質(zhì)量具有重要意義。

既往研究發(fā)現(xiàn)，OSA的臨床亞型與CPAP治療效果和依從性存在差異［5，19］，但未見報道在首次CPAP治療時的反應(yīng)性的差異。GAGNADOUX等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，OSA人群中存在5種臨床亞型，分為“伴有失眠的女性”“伴有多種合并癥的男性”“無合并癥的嚴重嗜睡亞型”“輕度嗜睡但伴有失眠的亞型”和“老年人亞型”，且發(fā)現(xiàn)6個月隨訪期“無合并癥的嚴重嗜睡亞型”CPAP成功（包括依從性和癥狀改善）的可能性更高、效果更好。隨后有研究支持了這一發(fā)現(xiàn)，PIEN等［5］的研究發(fā)現(xiàn)OSA人群中存在“睡眠紊亂亞型”“輕微癥狀亞型”和“嗜睡亞型”，CPAP治療對“嗜睡”亞型的癥狀改善更明顯，且長期隨訪的依從性更好。本研究分析了不同臨床亞型對首次CPAP治療的反應(yīng)特點，發(fā)現(xiàn)首次CPAP治療后，類別1“伴有嗜睡的OSA亞型”相比較其他各組的N3%和REM%反彈更明顯。既往研究報道REM反彈與CPAP治療的依從性有關(guān)［20-21］，同時也有越來越多的證據(jù)表明慢波活動在葡萄糖代謝、激素釋放、免疫和記憶等中的重要作用［22］，這些或許解釋了伴有嗜睡的OSA臨床亞型在長期CPAP治療中具有更好的依從性和治療效果。本研究中發(fā)現(xiàn)類別4中伴有失眠的OSA臨床亞型在診斷夜N1%、N2%、N3%和REM%睡眠結(jié)構(gòu)比例與其他各組類似，滴定夜時N1%和N2%比例過高，N3%和REM%比例低，提示CPAP的治療僅能解決呼吸事件，不利于該類型患者睡眠結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，睡眠結(jié)構(gòu)差可能導(dǎo)致患者對CPAP依從性差。既往研究也證實伴有失眠的OSA患者接受CPAP治療后，僅改善了睡眠維持困難，入睡困難和早醒癥狀并未顯著改善，且與CPAP治療的依從性降低有關(guān)［23-24］。這些均說明了不同臨床亞型首次治療的反應(yīng)差異和長期預(yù)后差異是一致的，因此識別不同臨床亞型或者根據(jù)CPAP治療首次反應(yīng)的差異提早干預(yù)，有利于病人的長期獲益。例如，對伴有失眠的OSA患者聯(lián)合認知行為治療可以提高CPAP治療的依從性，提高患者的臨床預(yù)后［25］。

綜上所述，使用LCA的方法對OSA的臨床亞型進行分類，發(fā)現(xiàn)不同臨床亞型對首次CPAP治療的反應(yīng)存在明顯差異，可能與CPAP治療效果與遠期預(yù)后有關(guān)，這提示考慮OSA的個體化差異，對其精準治療具有重要作用。

作者貢獻：程金湘、宿長軍進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，負責文章的質(zhì)量控制及審校；程金湘進行研究的實施與可行性分析；邱健、任佳封進行數(shù)據(jù)收集；邱健、程金湘進行數(shù)據(jù)整理；邱健、孫述昱進行統(tǒng)計學(xué)處理；邱健、趙顯超、江應(yīng)聰進行結(jié)果的分析與解釋；邱健撰寫論文；邱健、任佳封、孫述昱進行論文的修訂；宿長軍對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。