Janus 激酶抑制劑治療特應性皮炎的研究進展

楊立婷 吳黎明

南京醫科大學附屬杭州市第一人民醫院皮膚科，浙江杭州 310006

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復發性炎癥性皮膚病，影響兒童和成人。近年來，研究顯示[1]，無論在兒童還是成人，AD 患病率都呈逐步上升趨勢，部分患者還同時患有哮喘和過敏性鼻炎。AD 帶來的醫療、社會心理和經濟負擔日益加重。AD 治療取決于疾病嚴重程度，輕中度患者通常只需局部外用藥物治療，如保濕霜、糖皮質激素（GC）、鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI）。光療和系統治療用于病情嚴重且局部治療不易控制的中重度患者[2]，但以上治療均存在局限性，研發新的有效治療藥物十分必要。近年來，發現JAK-STAT 信號通路在AD 發病中起重要作用，本文就JAK-STAT 信號通路在AD 發病中的機制及JAK 抑制劑治療AD 的研究進展進行綜述。

1 JAK-STAT 信號通路概述

JAK-STAT 信號通路是多種細胞因子[如白細胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31 等]的經典信號傳導途徑，主要由JAK、STAT 蛋白和JAK 相關受體組成。JAK是一種存在于胞內的非受體酪氨酸激酶，廣泛存在于人體組織、細胞中，JAK 家族由JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 組成，STAT 家族包括7 種信號轉導蛋白：STAT1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5A、STAT 5B、STAT 6。細胞因子結合對應受體，激活JAK 形成二聚體后募集相應STAT 分子，使其磷酸化。活化的STAT易位至細胞核內，與靶基因上的特定DNA 序列結合后誘導或抑制相關基因轉錄[3]，從而參與多種疾病的發病。

2 JAK-STAT 信號通路在AD 病程中的作用機制

不同T 細胞亞群激活、表皮屏障破壞、皮膚表面微生物群失調共同參與AD 發病[4]。皮損中存在多種炎癥細胞因子水平升高，如Th1（γ-干擾素）、Th2（IL-4、IL-13、IL-31）、Th22（IL-22）細胞因子[5]。已知Th1 細胞因子在AD 慢性期過表達，IL-22 可誘導表皮增厚[6]，Th2 細胞因子抑制關鍵蛋白的表達和干擾角質形成細胞（KC）間的連接[7-8]，使穿透皮膚屏障的病原體增加；同時IL-4、IL-13 下游信號通路阻止天然免疫應答基因的表達，增加AD 患者對病原體的易感性[9]，病原體通過表達多種毒力因子作用于免疫細胞和KC促進AD 發病和進展[10]。

JAK-STAT 通路介導多種細胞因子的胞內信號傳導[11]，包括和AD 相關的細胞因子，AD 發病與其受體觸發下游JAK-STAT 通路有關[12-13]。IL-4、IL-13 與IL-4 受體α 和γ、IL-13 受體α1 結合后激活JAK1/3，使STAT3/6 磷酸化。STAT3 下調與KC 分化相關的蛋白，使皮膚屏障更易被病原體穿透；STAT6 可上調參與AD 發病的趨化因子，Th0 細胞通過JAK1/3-STAT6 途徑分化為Th2 細胞致AD 發病。AD 皮損中常有嗜酸性粒細胞浸潤，嗜酸性粒細胞是AD 最重要的效應細胞之一。在嗜酸性粒細胞中IL-5 與其受體β 鏈結合，通過JAK2-STAT1/5 途徑調控參與嗜酸性粒細胞增殖、存活和效應功能的基因。激活的嗜酸性粒細胞被高Th2 免疫環境中表皮細胞釋放的參與AD發病的趨化因子吸引到皮膚，進一步加重AD 病情[14]。胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）與由TSLP 受體和IL-7α 受體組成的二聚體結合，誘導JAK1/JAK2 -STAT5 激活，使樹突狀細胞高表達OX40L，刺激幼稚CD4+T 細胞向Th2 細胞分化[15]，導致AD 發病。此外，IL-31 與KC 中的受體結合后誘導STAT3 活化，介導β-內啡肽產生，這可能與AD 的外周瘙癢有關。因此，抑制細胞因子、生長因子以及激素受體信號傳導途徑或可有效治療AD。

3 JAK 抑制劑在AD 中的應用

近年來，已開發出多種具有不同亞型選擇性的JAK 抑制劑，其中一些已被批準用于各種適應證[16]。托法替尼、巴瑞替尼在美國、瑞士和歐盟率先獲得臨床批準，用于治療類風濕性關節炎（RA）。托法替尼還被批準用于治療潰瘍性結腸炎和關節病型銀屑病。另外，日本、美國分別批準培非替尼和烏帕替尼用于RA的臨床治療。JAK 抑制劑是目前AD 研究的焦點。針對人類AD 患者的口服或局部治療，目前多種JAK 抑制劑正處于臨床前或臨床試驗階段，其中一種（Corectim乳膏）已在日本獲批上市用于局部治療成人輕中度AD。

3.1 口服JAK 抑制劑

3.1.1 托法替尼 Levy 等[17]在2015 年首次報道JAK 抑制劑有助于治療AD，對6 例標準治療失敗的中重度AD 患者進行口服托法替尼研究，第14 周平均特應性皮炎評分（SCORAD）較基線降低54.8%（P＜0.05）；29 周時平均SCORAD 評分較第8 周降低66.6%（P＜0.05），同時所有患者瘙癢和睡眠情況明顯改善。托法替尼治療中重度AD 效果顯著，但該研究樣本量小，缺乏安慰劑對照，尚需更多樣本進一步評估托法替尼在中重度AD 中的安全性和有效性。

3.1.2 烏帕替尼 對167 例口服烏帕替尼的中重度成人AD 患者進行療效評估[18]，每天1 次30 mg 烏帕替尼治療組第1 周就顯示瘙癢減輕，第2 周時皮損嚴重程度有改善，16 周時濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）評分較基線降低74%，其中50%的患者達到研究者總體評分（IGA）應答，而安慰劑組僅2%，差異有統計學意義（P＜0.05）。烏帕替尼在研究中表現出顯著療效，被FDA 授予治療成人中重度AD 的突破性治療稱號。

3.1.3 Abrocitinib Abrocitinib 治療成人中重度AD 的3 期臨床試驗已完成[19]，這項研究對來自全球115 個醫學中心的391 例中重度AD 患者進行試驗。第12 周時與安慰劑組比較，每天口服100、200 mg abrocitinib 組中有更高比例患者達到IGA 應答（38.4%、28.4%、9.1%，P＜0.001）和EASI-75（61.0%、44.5%、10.4%，P＜0.001）。此外，因不良反應退出試驗者比例低于安慰劑組，提示其安全性良好。Abrocitinib 有望在近幾年內成為治療中重度AD 的新藥。

3.1.4 巴瑞替尼 Guttman 等[7]對巴瑞替尼在中重度AD患者中的療效進行研究，期間允許使用GC。第4 周時每天1 次4 mg 巴瑞替尼用藥組與安慰劑組表現出明顯療效差異；16 周時巴瑞替尼治療組中有61%達到EASI-50，遠高于安慰劑組的37%（P=0.027）。巴瑞替尼聯合GC 治療中重度AD 有效，但該研究存在局限性，聯合使用GC 可能產生混雜效應，目前尚需要更多研究對單獨使用巴瑞替尼進行療效評估。

3.1.5 ASN002 ASN002 是雙重JAK（酪氨酸激酶2 和脾酪氨酸激酶）抑制劑。研究數據顯示[20]，每天1 次口服40 mg ASN002 的所有患者在第29 天可實現EASI-50，71%可達到EASI-75，而安慰劑組僅為22%。ASN002 治療AD 效果顯著，盡管樣本量小，但炎癥關鍵參數迅速改善且耐受性良好。ASN002 在治療AD方面可展開進一步研究。

3.1.6 奧拉替尼 奧拉替尼[21]可安全有效地治療犬類AD。2015 年國際動物過敏性疾病委員會發布的最新犬類AD 治療指南[22]中提到可短期口服奧拉替尼，推薦劑量為每天2 次，每次0.4～0.6 mg/kg，最多連續14 d。Haugh 等[23]曾報道1 例常規治療無效的AD 患者口服奧拉替尼后皮損情況和瘙癢迅速緩解。但目前尚無奧拉替尼在人類AD 的臨床研究。

3.2 局部外用JAK 抑制劑

3.2.1 托法替尼 Bissonnette 等[24]研究發現每天兩次2%托法替尼軟膏治療組4 周后EASI 評分較基線降低81.7%，賦形劑軟膏組僅為29.9%（P＜0.01），EASI評分顯著改善，且局部應用部位沒有單純/帶狀皰疹、機會性感染或惡性腫瘤的報道。托法替尼起效早，局部耐受性和安全性良好，值得進一步研究。

3.2.2 Momelotinib Jin 等[25]發現局部應用Momelotinib 可有效改善AD 模型小鼠皮損嚴重程度評分和血清總IgE 水平，組織病理學切片顯示用藥處皮損表皮厚度變薄、肥大細胞明顯減少。此外，還發現皮損處炎性細胞因子IL-4、IL-5 等表達下調。以上顯示，Momelotinib 治療AD 有效，具有進一步開發的重要價值。Momelotinib 的氘代衍生化學物鹽酸杰克替尼乳膏也在臨床前研究中顯示出良好的藥效學和藥代動力學，目前關于其治療輕中度AD 的臨床研究正在展開。

3.2.3 蘆可替尼 研究發現[26]蘆可替尼的有效性明顯優于GC 和賦形劑。最早在治療開始后2 d 內觀察到瘙癢數字評分下降，并在此后持續降低。蘆可替尼治療組在第4 周時EASI 評分顯著改善，IGA 應答者也明顯多于賦形劑組。蘆可替尼治療組在第4 周達到EASI-50/75/90 的比例均高于GC 治療組，同時達到IGA 應答的患者比例也更高。蘆可替尼是首個在AD患者群體中作為局部單一療法表現出陽性結果的JAK 抑制劑。蘆可替尼的3 期臨床試驗已完成，數據將在未來的學術會議上公布。

3.2.4 迪高替尼 研究顯示[27]，迪高替尼療效與他克莫司相當，且局部耐受性好，沒有他克莫司引起的刺激和燒灼感，無嚴重不良反應報告。迪高替尼在人體臨床試驗中被證明是安全有效的，目前Corectim（主要成分為0.5%迪高替尼）乳膏已在日本被批準用于局部治療成人輕中度AD，這是全球首款局部治療AD 的JAK 抑制劑。

4 JAK 抑制劑的安全性

JAK 抑制劑的安全性數據來自巴瑞替尼、托法替尼和蘆可替尼在RA 和骨髓纖維化疾病中的應用。總體而言，JAK 抑制劑與一些生物制劑的安全性相當，患肺結核及帶狀皰疹的風險略有增加，但最常見的不良反應是鼻咽炎和上呼吸道感染。研究中可出現血清肌酸磷酸激酶輕度升高以及一過性的血象變化。值得注意的是，使用JAK 抑制劑并沒有增加惡性腫瘤的風險[28-30]。這些藥物的副作用可能受劑量、JAK 抑制程度或特定JAK 異構體抑制的影響。目前AD 的安全性數據仍有限，因為多數二期試驗正在進行或尚待發表，但迄今為止，AD 患者中無結核、帶狀皰疹或惡性腫瘤風險增加的報道。

JAK 抑制劑是治療AD 的新興藥物，與傳統免疫抑制劑比較靶向性更強，相比通過注射給藥的生物制劑，患者接受度更高，同時可降低因免疫原性導致反應缺失的風險，解決生物制劑的局限性。目前，尚待確定的是選擇性還是非選擇性JAK 抑制劑將提供療效與副作用的最佳平衡，以及局部JAK 抑制劑在治療階梯中的位置，盡管目前AD 局部治療存在不能滿足的需求，需要廣大研究者進一步深入探索JAK-STAT信號傳導對AD 的調控層次，通過對該信號調節位點及其下游細胞因子的分析研究，從而開發出更多、效果更強、治療更全面的JAK 抑制劑用于AD 的治療。現階段的臨床研究局限于成人AD 患者，未來兒科患者無疑將成為研究重點，已有一些招募兒科患者的試驗正在進行中，預計成人試驗和兒科試驗的差距將會逐步縮小。在提倡廣泛使用JAK 抑制劑治療AD 前仍需要在成人和兒童中進行多次大型安全性和有效性試驗。