四君子湯的藥理作用

曹慧君

（宜興市中醫醫院，江蘇 宜興 214200）

四君子湯出自《太平惠民和劑局方》[1]，是中醫經典方劑?！短交菝窈蛣┚址健分姓f：“榮衛氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之（四君子湯）?！彼木訙扇藚ⅰ仔g、茯苓、甘草4 味中藥組成，具有益氣健脾之功效，主治脾虛胃弱、言語低微、四肢無力、舌色淡、脈弱細無力、食欲銳減、滿腹腸鳴諸證[2]。現代藥理學研究表明，四君子湯具有調節胃腸道功能、增強免疫力、抗血小板聚集、促進癌細胞凋亡等作用[3-5]。在本文中，筆者主要是對四君子湯的藥理作用進行綜述，以期為該方的臨床應用提供參考和借鑒。

1 四君子湯中單味中藥材的活性成分及藥理作用

1.1 人參

人參中的主要活性成分是皂苷類化合物、多糖類化合物、揮發油、甾醇、多肽類化合物、木質素、黃酮類化合物、蛋白質、維生素等，其中最主要的活性成分是人參皂苷。尹麗麗等[6]研究指出，人參具有抗氧化、抗抑郁、抗衰老、改善動脈粥樣硬化、提高成骨細胞存活率、抑制腫瘤細胞生長等多種藥理作用。

1.2 白術

顧思浩等[7]研究指出，白術中的主要活性成分是揮發油（蒼術酮等）、多糖類化合物、內酯類化合物（白術內酯等）、氨基酸、維生素等。白術的藥理作用主要是抗腫瘤、抗炎、增強免疫力、調節胃腸道功能[8]、保護神經系統[9]、抗抑郁[10]及降血糖等。

1.3 茯苓

崔鶴蓉等[11]通過對相關文獻進行研究分析指出，茯苓中的主要活性成分是三萜類化合物、多糖類化合物、甾體類化合物、膽堿、氨基酸、組氨酸、揮發油、鉀鹽等。茯苓的藥理作用主要是利尿、抗炎、保肝、調節胃腸道功能、增強免疫功能、鎮靜等。

1.4 甘草

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黃酮及甘草多糖等[12]。甘草的主要藥理作用是抗炎、抗氧化、抗衰老、調節胃腸道功能、增強免疫力、抗腫瘤、抗抑郁、保肝及抗變態反應等。

2 四君子湯的藥理作用

四君子湯作為補脾益氣的代表方劑，其主要藥理作用是調節胃腸功能、增強機體免疫力。諸多的研究表明，四君子湯可起到調節腸道菌群平衡、改善腸道微環境、提高免疫力等作用。此外，四君子湯還具有抗炎、抗腫瘤、抗衰老、改善血糖、防治阿爾茨海默?。ˋD）、調控細胞信號通路和基因表達等作用。現就四君子湯的藥理作用進行綜述。

2.1 調節胃腸道功能

張望等[13]通過進行大鼠實驗發現，四君子湯可改善脾虛型功能性消化不良（FD）大鼠的體重，增加其進食量和飲水量，延長其游泳力竭的時間。此藥的治療機制是：增加胃竇及空腸平滑肌組織中肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的含量，降低平滑肌組織中細胞黏著分子（CaM）和血清膽囊收縮素（CCK）的含量。呂林[14]通過進行四君子湯和莫沙必利的藥理對比實驗發現，四君子湯與莫沙必利一樣，均能改善痞滿（FD）大鼠的癥狀。四君子湯治療FD 的機制可能是：提高血液中胃饑餓素（Ghrelin）的水平，減少胃竇中肥大細胞（MC）和MC 脫顆粒的數量，調整胃腔中食物的分布狀態，增加近端胃內食物的儲存。但該學者同時指出，該實驗沒有進一步研究MC 脫顆粒物質——五羥色胺（5-HT）、P 物質（SP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）在血清中的變化情況，未進一步闡釋MC 脫顆粒物質與FD的關系。在他的另一篇文獻[15]中則進行了更為深入的研究：用四君子湯對脾虛證大鼠進行干預，在干預一段時間后通過雙抗體兩步夾心酶聯免疫吸附法檢測脾虛證大鼠血液中Ghrelin 的含量，并在高倍鏡（40×10）下觀察隨機選出的5 個連續視野，統計MC 計數及MC 脫顆粒計數，結果發現，用四君子湯對脾虛證大鼠進行干預后其血液中Ghrelin的含量顯著升高，其胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數量顯著下降。由此可以說明，四君子湯可通過提高血液中Ghrelin 的水平、減少胃竇中MC 及MC 脫顆粒的數量而起到治療FD的作用。張婷等[16]通過研究兩種不同劑型的四君子膏（顆粒膏和傳統膏）對脾氣虛模型大鼠胃腸功能、乙酰膽堿酯酶（AchE）及一氧化氮合酶（NOS）水平的影響發現，不同劑型的四君子膏均可通過提高大鼠體內AchE 的含量而降低其體內NOS 的活力，進而可改善其胃腸平滑肌的收縮能力及舒張能力。鐘婧等[17]建立流感病毒小鼠模型，并用四君子湯對流感病毒小鼠進行干預，在干預一段時間后采用Illumina Miseq 高通量測序法對小鼠的腸道菌群進行檢測，發現小鼠腸道內菌群的比例發生了明顯變化，主要表現為益生菌的數量增多，有害菌的數量減少。這說明，四君子湯具有調節腸道菌群的作用。孟良艷等[18]用四君子湯對脾虛大鼠進行干預后，采用16S rDNA 測序法分析大鼠腸道菌群的變化，結果顯示，四君子湯能通過改善大鼠腸道菌群的多樣性而起到調節其脾胃功能的作用。黃文武等[19]采用氣相色譜法和16SrDNA- 聚合酶鏈式反應- 變性梯度凝膠電泳（PCR-DGGE）法分析脾虛大鼠糞便中短鏈脂肪酸（SCFAs）含量及腸道菌群結構的變化，以探討四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠腸道菌群的調節作用，研究的結果顯示，治療結束時，與模型組大鼠比較，白術組大鼠糞便中SCFAs 的含量、腸道菌群多樣性指數和相似性系數均極顯著升高（P＜0.01），四君子湯組大鼠、人參組大鼠和茯苓組大鼠的上述指標部分極顯著升高、部分顯著升高（P＜0.01，P＜0.05）。由此可見，四君子湯及其單味藥水煎液對脾虛大鼠的腸道菌群具有良好的調節作用。吳秀[20]研究指出，四君子湯對雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌等腸道菌群均有良好的調節作用。

2.2 抗炎

朱素有等[21]研究四君子湯加味聯合熱敏灸對慢性阻塞性肺疾病穩定期肺脾氣虛型患者血清及呼出冷凝液中白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-22（IL-22）、白細胞介素-1α（IL-1α）及胱抑素C（Cys-C）水平的影響，結果顯示，用四君子湯加味聯合熱敏灸對患者進行治療能顯著降低其血清及呼出冷凝液（EBC）中IL-17、IL-22、IL-1α和Cys-C 水平，其治療機制主要是通過抑制患者體內炎性細胞因子的表達而減輕其機體的炎癥反應。胡濤等[22]研究發現，加味四君子湯可使慢性阻塞性肺疾?。–OPD）小鼠體內超氧化物歧化酶（SOD）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性顯著升高，使其體內丙二醛（MDA）的水平顯著下降，進而可減輕其體內的氧化應激反應，保護其膈肌線粒體結構免受損傷，維持其體內線粒體能量的正常代謝。鄭永富[23]對96 例慢性胃炎患者進行研究，將其隨機分為對照組與試驗組，對對照組患者進行常規西醫治療，在此基礎上加用四君子湯加減對試驗組患者進行治療，結果顯示，治療后試驗組患者的中醫證候評分低于對照組患者，其血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）的水平均低于對照組患者，其胃黏膜中前列腺素E2（PGE2）的含量高于對照組患者（P＜0.05）。由此可見，四君子湯具有顯著的抗炎作用。

2.3 抗腫瘤

周昕欣等[24]通過細胞增殖（MTT）實驗證實，加味四君子湯含藥血清對B16 惡性黑色素瘤細胞的增殖可起到顯著的抑制作用，能促進B16 惡性黑色素瘤細胞的凋亡。李朵璐等[25]研究了四君子湯提取物（Sijunzi Decoction extract，SDE）對人三陰性乳腺癌MDA-MB-468 細胞生長的作用，研究的結果顯示，SDE 能抑制MDA-MB-468 細胞的增殖和克隆形成，促進其凋亡。

2.4 抗衰老

隋雨桐等[26]選取自然衰老的小鼠，檢測其血清中SOD、MDA 及一氧化氮（NO）的含量，以研究四君子湯對自然衰老小鼠的干預作用，研究的結果顯示，四君子湯對一些與衰老有關的生物標記物（如亮氨酸、血栓素、花生四烯酸、谷胱甘肽等）可起到明顯的回調作用。

2.5 改善血糖

劉培等[27]通過網絡藥理學預測四君子湯治療2 型糖尿病（T2DM）的主要活性成分和作用靶點，并選取腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路中的胰島素受體（InsR）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）進行動物實驗驗證，實驗的結果證實，四君子湯可通過多靶點、多通路治療T2DM。

2.6 防治AD

鄧嬌[28]研究發現，四君子湯水提取液對人β 淀粉樣蛋白25-35（Aβ25-35）誘導的人腦微血管內皮細胞（HBMEC）損傷模型具有保護作用，能上調低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）及LRP1 mRNA、葡萄糖轉運蛋白（1GLUT1）mRNA 的表達，下調晚期糖基化終末產物受體（RAGE）蛋白和RAGE mRNA 的表達，進而可起到改善腦內能量代謝、減輕Aβ 損傷及防治AD 的作用。

2.7 調節生長激素的水平

江小英等[29]將78 例特發性矮小癥患兒按隨機數表法分為A 組和B 組，用重組人生長激素（rhGH）對A 組患兒進行治療，在此基礎上加用四君子湯加減對B 組患兒進行治療，結果顯示，治療后B 組患兒的身高、體質量、生長速度和骨齡變化程度均明顯優于A 組患兒，P＜0.05；B 組患兒胰島素生長因子-1（IGF-1）和胰島素生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）的水平均明顯高于A 組患兒，P＜0.05。由此可見，四君子湯具有調節生長激素水平的作用。

2.8 調控細胞信號通路和基因表達

段永強[30]研究證實，四君子湯能明顯提高脾虛大鼠空腹血糖和血清胰島素的水平，提高其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中鈉鉀離子三磷酸腺苷酶（Na+-K+-ATPase）、鈣鎂離子三磷酸腺苷酶（Ca2+-Mg2+-ATPase）和琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性，降低其小腸、胰腺、骨骼肌和肝組織中乳酸脫氫酶（LDH）的活性，進而可明顯降低其小腸組織中[Ca2+]i 的濃度，提高其胰腺、骨骼肌和肝組織中[Ca2+]i 的濃度，還能下調其小腸組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達，上調其胰腺、骨骼肌和肝組織中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM 蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表達。陳婷[31]研究發現，四君子湯不僅能促進人結直腸腺癌細胞（Caco-2 細胞）的增殖和葡萄糖的吸收，還可逆轉由二氟甲基鳥氨酸（DFMO）所導致的細胞內多胺含量的降低，提高細胞中多胺的含量。何麗娟等[32]研究發現，四君子湯可使脾氣虛證大鼠胃組織中環磷酸腺苷（cAMP）和三磷酸腺苷（ATP）的含量增加，使其胃組織中蛋白激酶（PKA）、糖原磷酸化酶（GP）、AMP 反應元件結合蛋白（CREB）和磷酸化酶激酶（PHK）mRNA 和蛋白的表達增強，激活胃環磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）信號轉導通路，從而可影響目的基因的轉錄。

3 小結

四君子湯是中醫的經典方劑，具有益氣健脾之功效。從藥理學方面來看，四君子湯具有調節胃腸道功能、調節生長激素的水平、抗炎、抗腫瘤、增強免疫功能、抗衰老、改善血糖、防治AD、調控細胞信號通路和基因表達等多種藥理作用。這些藥理作用將為臨床上應用四君子湯治療諸多疾病提供理論依據。