對蒲公英及其相關產物抗腫瘤作用的研究

史易暖，馬志軍，王曉武

（青海大學附屬醫院腫瘤外科，青海 西寧 810001）

近年來，全球各醫療機構雖已在癌癥治療中取得了較大的進展，但罹患癌癥仍是導致患者死亡的主要原因之一[1]。目前，臨床上主要是采用傳統療法（手術、放療、化療等）與新療法（靶向療法、免疫療法等）治療癌癥。但是，上述療法均會對癌癥患者的機體產生不良影響，嚴重影響其生活質量。因此，尋找更為有效且患者更易耐受的抗腫瘤藥物就成為癌癥治療研究的重點課題。近年來，隨著中藥學研究的不斷深入，中藥在抑制腫瘤進展、減少腫瘤切除術后并發癥、提高放化療的敏感性、改善癌癥患者機體的免疫功能及減輕由手術、放化療所致損害等方面均起到較大的作用。有研究表明，蒲公英及其相關產物可有效地抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，提高患者機體的免疫力[2]。本次研究主要是探討蒲公英及其相關產物的抗腫瘤作用。

1 蒲公英及其相關產物可有效地抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞的凋亡

楊超等[3]在提取蒲公英揮發油中的有效成分（亞麻酸、棕櫚酸等）后，將其用于抗腫瘤實驗，結果顯示蒲公英中的亞麻酸、棕櫚酸等揮發油有效成分不僅可使乳腺癌MCF-7 細胞的排列稀疏、減少細胞的數目，還可有效地抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡。Xiao Hong Li等[4]的研究發現，蒲公英提取物（ETM）可顯著降低乳腺癌MDA-MB-231 細胞的活力，觸發癌細胞G2/M 期阻滯，促使癌細胞的凋亡。該研究還進一步證實了蒲公英提取物可激活3 種內源性激活PKR 樣內質網（ER）應激相關信號通路，增加轉錄激活子4（ATF 4）、轉錄激活子6（ATF 6）、X- 盒結合蛋白（XBP 1s）、葡萄糖調節蛋白（GRP 78）和CHOP 基因的表達，促使磷酸化激酶（PERK）、真核起始因子2α（EIF-2α）、IRE1 蛋白的水平升高，增強CHOP 及GRP 78 下游分子的表達，進而為治療三陰性乳腺癌提供了新的思路。Gauhar R 等[5]關于蒲公英根甲醇提取物對肝癌細胞株HepG2 抗增殖活性和細胞生存力的研究中證實，濃度為500 μg/ml 的蒲公英根甲醇提取物可顯著降低HepG2 細胞系的生長，提高HepG2 細胞的腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶（AMPK）磷酸化水平。因此，MEDr 可提高AMPK 磷酸化水平被認為是治療惡性腫瘤及各類代謝性疾病的關鍵。楊慶華等[6]通過調控胰腺癌缺失位點4(DPC 4)的研究發現，ETM 可通過上調DPC 4 的表達促進大腸癌細胞株HT-29 的凋亡，抑制癌細胞的遷移和侵襲能力，且呈現明顯的濃度依賴性，此機制可能與ETM 能夠促進DPC 4蛋白的表達有關。孫玉成等[7]的研究表明，ETM 可通過下調癌基因Survivin 基因及蛋白的表達抑制低分化胃癌MKN 45 的惡性增殖，促進細胞凋亡。Pamela O 等[8]的體外系統研究分析，蒲公英根水提取物（DRE）在幾種癌細胞模型中均具有抗腫瘤的潛力，而且對非癌細胞沒有毒性作用，其作用機制為DRE 可活化caspase-8 細胞的死亡途徑。結腸癌患者在使用DRE 治療后的48 h 內，可選擇性地誘導95% 以上的癌細胞出現程序性死亡，但與p53 信號通路的狀態無關。Zhu H 等[9]的研究發現，DRE 可通過下調胃癌細胞中癌基因lncRNA 結腸癌相關轉錄因子-1（CCAT1）的表達抑制癌細胞的增殖及遷移能力。Hui H 等[10]對胃癌細胞SGC-7901 進行體外實驗發現，ETM 對胃癌細胞SGC-7901 具有抑制增殖及遷移的作用。大量的臨床實踐證實，活化的PI3K/AKT/mTOR 通路在乳腺癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等惡性腫瘤的發生發展中具有重要的作用。Ren F 等[11]的研究表明，蒲公英多糖(DP) 能夠通過抑制PI3K/AKT/mTOR 信號通路對肝癌細胞的生長產生較強的抑制作用，而且在體內動物實驗中表現出良好的耐受性，故可將其作為治療肝癌（HCC）的一種潛在天然藥物。Ren F 等[11]的研究還發現，DP 可通過PI3K/AKT 信號轉導通路降低缺氧誘導因子1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF) 等關鍵因子調控肝癌血管生成蛋白的水平。另外，DP 還可通過抑制VEGF 和HIF-1a 的表達抑制肝癌血管的生成[12]。Chen Qin 等[13]的研究表明，ETM 能夠通過上調Bax 蛋白的表達、下調Blc-2 蛋白的表達、抑制PI3K/AKT 和STAT3 信號通路的磷酸化抑制肺癌A549 細胞的體外增殖能力，進而誘導癌細胞的凋亡及細胞S 期周期阻滯。Tung C J 等[14]的研究表明，ETM 可通過抑制細胞外信號調節激酶的活性控制非小細胞肺癌(NSCLC) 患者腫瘤細胞的增殖和遷移，且呈現出劑量依賴性。ETM 具有較高的抗氧化能力，較強的1，1- 二苯基-2- 苦酰肼(DPPH) 自由基清除能力及鐵螯合能力，對肺癌有潛在的預防和治療價值。Leena T 等[15]在治療慢性粒單核細胞白血病患者時使用了DRE，結果顯示其骨髓成纖維細胞的計數顯著改善，提示DRE 具有抗癌活性。Menke 等[16]研究了ETM 對成人及兒童腫瘤細胞的抑制作用，結果顯示與成人相比，ETM 抑制兒童神經母細胞瘤細胞株SH-SY5Y 和Kelly 生長、轉移的能力明顯增強，且破壞線粒體結構的能力更為顯著。

2 蒲公英及其相關產物可改善患者機體的免疫功能、增強其對化療藥物的敏感性

Ding Aiguo 等[17]的研究發現，蒲公英根的水提取物不僅能夠有效減輕葡聚糖硫酸鈉所致的體重下降、疾病指數嚴重程度評分增加、縮短結腸的長度，還可減輕葡聚糖硫酸鈉誘導小鼠結腸的炎癥反應和氧化應激反應，從而減輕其發生進行性急性損傷的程度。于新慧等[18]對蒲公英對免疫功能低下小鼠機體的影響進行實驗的結果顯示，蒲公英可通過提高巨噬細胞的生成率和生成水平改善其機體的免疫狀態，增強和上調其機體的免疫能力。Nguyen C 等[19]的研究結果顯示，蒲公英根提取物具有選擇性的抗癌活性，在免疫功能低下裸鼠的前列腺癌模型中DRE 以時間和劑量依賴的方式能夠誘導前列腺癌細胞的凋亡，且對其正常細胞無明顯的影響。另外，與單獨使用化療藥物相比，在化療藥物紫杉醇和米托蒽醌中添加DRE 可增強化療藥物對癌細胞凋亡的誘導能力，提示DRE 可能是一種有效的治療前列腺癌的輔助藥物。但是，Michalska K 等[20]的研究表明，ETM 酒石酸及其衍生物對3 株人黑色素瘤細胞系(A 375、HTB 140 和WM 793)和人前列腺癌細胞系(DU1 45)均有細胞毒活性，同時對正常人的正常角質形成細胞(HaCaT)、正常前列腺上皮細胞(PNT-2) 也有強弱不等的細胞毒活性。TRAIL(TNF 相關凋亡誘導配體) 是一種選擇性誘導腫瘤細胞凋亡的抗腫瘤治療靶點。有學者發現，ETM 能夠與肝癌Huh7 細胞結合，通過TRAIL 途徑誘導癌細胞的凋亡，可作為TRAIL 的增敏劑使用[21]。

3 蒲公英樣結構的抗腫瘤特性

腫瘤相關巨噬細胞(TAMS) 的數量占腫瘤細胞數量的50% 以上。TAMS 在腫瘤患者病情的進展中起著重要作用。因此，通過調節TAMS 極化重建腫瘤免疫微環境已成為一種前沿的癌癥治療策略，但高間質流體的壓力和致密的細胞外基質可導致納米治療出現滲透性不足的缺陷。為了克服這一缺陷，Guo Q 等[22]設計了一種新型的具有有效的腫瘤分布、擴散和穿透性的納米蒲公英粒子，該粒子可通過體循環選擇性地聚集在癌癥患者的腫瘤部位，使腫瘤暴露在酸性的微環境中，并通過崩解增強穿透腫瘤細胞的能力。另外，納米蒲公英粒子在三陰性乳腺癌的球體3D 模型及動物體內腫瘤組織中均顯示出較強的穿透性、有效的巨噬細胞調節能力（可增強腫瘤巨噬細胞的自噬能力），體現出良好的體內抗腫瘤活性。Wang B 等[23]的研究篩選出新型的載體材料構建成靶向納米膠束——納米蒲公英，并將其應用于非小細胞肺癌A549 荷瘤裸鼠的抑瘤實驗中，結果顯示粒徑較小、正態分布良好的納米蒲公英可通過血管屏障進入腫瘤組織內，可更好地與TAMs 表面的CD 206 受體結合,通過重編程后TAMs 被成功地轉化為殺傷腫瘤型的巨噬細胞，提高細胞的攝取能力和細胞毒性。具有合適表面電位的納米蒲公英還可長期保持穩定，能夠有效地克服腫瘤的耐藥性，且具有有效的抗腫瘤活性和能減輕藥物副作用的特點。

4 小結

上述研究結果表明，蒲公英可通過抑制腫瘤細胞生長、轉移、調節化療藥物的敏感性及調節免疫功能等途徑發揮抗腫瘤作用。目前，對蒲公英及其相關產物抗腫瘤效果的研究多局限于基礎藥理機制方面，而對其具體有效成分的用法用量并不明確，需對此進行進一步的研究，以使其能夠盡早進入臨床，為腫瘤治療提供新的方法。