對存在克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者進行藥物治療的研究進展

陳 婷，陳瑞祥，李 輝★

（1. 大理大學藥學院，云南 大理 671000 ；2. 云南省第三人民醫院，云南 昆明 650000）

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見于育齡期女性人群的內分泌疾病[1]。此病的發病率為5%～10%[2]。有研究指出，罹患PCOS 會導致患者出現肥胖、不孕、胰島素抵抗和心血管疾病等一系列的健康問題，從而可嚴重影響其生活質量[3]。臨床上治療此病的關鍵是改善患者的激素水平、誘導其排卵?？肆_米芬（Clomiphene Citrate，CC）作為一線促排卵藥物在對PCOS 患者進行治療中被廣泛應用[4]。但有研究發現，約有20%～25%的PCOS 患者會出現CC 抵抗的情況（即連續使用常規劑量的CC 治療3 個月經周期后仍無反應）[5-6]。有報道稱，存在胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖等情況的PCOS 患者易產生CC 抵抗[7]。對于發生CC 抵抗的PCOS 患者，可采取減輕體重[8]、更換促排卵藥物[9]等方案來改善其卵巢的反應性，提高其排卵率、受孕率及活產率。在本文中，筆者主要是介紹用藥物療法對存在CC抵抗的PCOS 患者進行治療的研究進展。

1 單用來曲唑或用其聯合其他藥物對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

1.1 單用來曲唑對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

來曲唑（Letrozole，LE）是一種選擇性芳香化酶抑制劑[10]。此藥能抑制雄激素水平的升高，阻礙雌激素對下丘腦- 垂體軸的負反饋，促進垂體釋放FSH，從而可達到加快卵泡發育的目的[11]。有研究指出，此藥的促排卵效果良好，但其不具有類似CC 的抗雌激素效應[12]。用此藥對PCOS 患者進行治療可提高其排卵率、受孕率及活產率，降低其多胎受孕率[13]。2016 年，美國婦產科醫師學會女性健康護理醫師委員會提出，LE 應作為對BMI ＞30 的PCOS 患者進行治療的一線藥物。石少權等[14]在臨床研究中將93 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機分為LE 組（49 例）和人絕經期促性腺激素(Human Menopausal Gonadotropin，HMG) 組（44 例），分別為其使用LE 與HMG 進行治療。研究結果顯示，治療后，LE 組患者的多胎受孕率（0%）低于HMG 組患者的多胎受孕率（18.52%），P ＜0.05 ；LE 組患者卵巢過度刺激綜合征（HOSS）的發生率（0%）低于HMG 組患者HOSS 的發生率（3.57%），P ＜0.05 ；LE 組患者血清雌二醇(E2) 的水平低于HMG 組患者，其卵巢囊腫的發生率低于HMG 組患者，P ＜0.05 ；兩組患者的HCG 注射日子宮內膜厚度、有排卵周期數、周期受孕率及流產率相比，P ＞0.05。這表明，用LE 與HMG 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療均可取得良好的效果，但使用LE 的安全性更高。有研究指出，LE 無抗雌激素作用，用此藥治療PCOS 對患者子宮內膜的生長無影響[15-16]。此藥的代謝速度較快，安全性較高[17-18]。Ryan GE 等[19]的研究表明，LE 可抑制雄激素的合成，且不會與雌激素受體結合，從而可有效地促進FSH 的釋放。相關的研究指出，由于LE 不與雌激素受體結合，患者停服此藥后其體內雌激素的水平會在短期內恢復正常，不會影響其子宮內膜的發育及宮頸黏液的分泌，有利于精子在其輸卵管中穿行和結合卵子[20]。

1.2 用LE 聯合HMG 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

HMG 為糖蛋白激素，可促進垂體分泌卵泡刺激素、促黃體生成素，促進卵泡發育。有研究表明，用HMG 對PCOS 患者進行治療可通過調節其性激素的水平來誘導其排卵。張飛[11]在臨床研究中將100 例存在CC 抵抗的PCOS患者隨機分為觀察組和對比組。為對比組患者采用枸櫞酸氯米芬聯合HMG 進行治療，為觀察組患者采用LE 聯合HMG 進行治療。然后比較兩組患者的成熟卵泡直徑、成熟卵泡數、子宮內膜厚度、性激素〔雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)〕的水平、妊娠情況及并發癥（卵巢囊腫、OHSS）的發生情況。研究結果顯示，治療后，觀察組患者成熟卵泡的直徑長于對比組患者，其成熟卵泡數少于對比組，其子宮內膜薄于對比組患者，P ＜0.05。治療前，兩組患者血清E2、FSH、LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治療后，觀察組患者血清E2的水平低于對比組患者，其血清FSH 的水平高于對比組患者，P ＜0.05；兩組患者血清LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治療后，觀察組患者的妊娠率高于對比組患者，其多胎妊娠率、卵巢囊腫和OHSS 的發生率均低于對比組患者，P ＜0.05 ；兩組患者的流產率相比，P ＞0.05。這說明，用LE 聯合HMG對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療的效果較好，可有效地改善其性激素的水平，提高其受孕率，且安全性較高。

1.3 用LE 聯合二甲雙胍對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

二甲雙胍（Metformin，MET）屬于胰島素增敏劑[21]。此藥可增加外周組織、腸道對葡萄糖的吸收和利用，降低肝糖原異生作用，并可促進無氧糖酵解，增強機體對胰島素的敏感性，緩解高胰島素血癥[22]。有研究指出，MET 可改善全身及子宮內膜局部的胰島素抵抗[23]，從而可改善子宮內膜功能，有利于胚胎定植[24]。華彩紅等[25]在臨床研究中將90 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機分為對照組（45例）和觀察組（45 例）。為對照組患者采用LE 進行治療，為觀察組患者采用LE 聯合二甲雙胍進行治療。連續治療3個月經周期，然后對比兩組患者的臨床療效。研究結果顯示，治療后，兩組患者的BMI、體質量均較治療前明顯減小，且觀察組患者的BMI、體質量均小于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者周期取消的發生率、OHSS 的發生率均低于對照組患者，其排卵率、妊娠率均高于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者血清E2的水平高于對照組患者，其血清FSH、T 及LH 的水平均低于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIN) 的水平、胰島素曲線下面積（AUCINS）、胰島素抵抗指數（HomaIR）、胰島素分泌指數（Homaβ）均低于對照組患者，P ＜0.05。兩組患者治療過程中均未出現明顯的不良反應。這表明，用LE 聯合MET 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療能有效地改善其胰島素抵抗的情況及性激素的水平，促進其排卵，提高其妊娠率，且安全性較高。

2 用CC 聯合地塞米松對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

地塞米松(Dexamethasone，DEX)屬于腎上腺皮質激素類藥物。此藥可通過抑制腎上腺分泌雄激素來降低卵巢中睪酮的含量，提高卵泡對促性腺激素的敏感性，促進卵泡的發育[26]。李春洋等[27]在臨床研究中將50 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機分為治療組(A 組)和對照組(B 組)。讓A 組患者在月經周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月經周期的第3 d ～第12 d 口服DEX（1 mg/d）。讓B 組患者在月經周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月經周期的第3 d ～第12 d 口服葉酸（0.5 mg/d）。在月經周期的第8 d 開始監測兩組患者卵泡發育的情況，在其有1 個卵泡的直徑≥18 mm 或2 個卵泡的直徑≥17 mm 時，為其肌注HCG 10 000 IU，并告知其在36 h 后過性生活。然后觀察兩組患者注射HCG 日的成熟卵泡數和子宮內膜厚度、促排卵天數、月經周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率。研究結果顯示，治療后，A 組患者注射HCG 日的成熟卵泡教、子宮內膜厚度、月經周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率均優于B 組患者；兩組患者的促排卵天數相近。由此可見，用CC 聯合DEX 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療能促進其排卵，增加其子宮內膜厚度，提高其排卵率和受孕率。這與蘇丹等[28]的研究結果相似。

3 用具有滋陰補陽功效的中藥聯合重組人促卵泡激素對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療

夏桂成[29]在研究中指出，PCOS 主要是由腎陰虧虛、癸水不足、經后期陰長陽消失常、卵泡發育成熟受阻所致。張巖[30]研究發現，與采用重組人促卵泡激素(recombinant human follicle stimulating hormone，rFSH) 低劑量遞增方案相比，用滋陰補陽中藥序貫法聯合rFSH 低劑量遞增方案對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療的效果較好，能夠縮短其優勢卵泡發育的時間和治療的時間，提高其注射HCG 日的成熟卵泡教、子宮內膜厚度，降低其流產率、OHSS、雙胎妊娠的發生率，減少其rFSH 的總用量及治療費用。

綜上所述，單用LE、用LE 聯合HMG、用LE 聯合MET、用CC 聯合DEX、用具有滋陰補陽功效的中藥聯合rFSH 等治療方案對存在CC 抵抗的PCOS 患者進行治療均可改善其卵巢的反應性，提高其排卵率、受孕率及活產率。但這些療法的有效性和安全性仍需要大量的臨床研究證實。