帕金森病運動并發癥中西醫結合診治專家共識(2020)解讀*

賈妮 肖豐嘉 閆詠梅*

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046)

帕金森病(Parkinson’s disease)是一種神經系統退行性疾病，臨床主要表現為震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經功能障礙、認知和精神障礙等非運動癥狀。該疾病常見于中老年人，有數據顯示，我國65歲以上人群的患病率為1.7%，與歐美等發達國家相近。據推測，未來我國帕金森病患病人數將從2005年的199萬人上升到2030年的500萬人。左旋多巴替代治療是目前帕金森病最有效的臨床治療方案，貫穿治療全程。但隨著病程進展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現多種類型運動并發癥，特別是進展期患者出現運動波動、異動癥等并發癥時，嚴重影響患者的生活質量和預后，給臨床治療帶來較棘手的難題[1-3]。近二十年來，國內外對于帕金森病運動并發癥的病理、臨床表現和診斷等方面的認識逐漸深入和全面，陸續于2006年、2009年、2014年和2020年制定、更新了《中國帕金森病治療指南》的第一到第四版內容。在文中對運動并發癥的各種癥狀制定了具體的處理方案。眾多臨床與實驗證明，中醫藥存在的整體觀念及辨證論治優勢，可從多靶點、多途徑、多層面上改善PD患者的運動并發癥，進而提高患者的生活質量[4]。正是由于中西醫在治療PD運動并發癥時各有優勢，故帕金森病運動并發癥中西醫結合診治專家共識寫作組依據目前的指南內容，結合中西醫方面對于PD運動并發癥的最新循證依據，形成專家共識。以下簡述與以往內容比較的更新特點。

1 臨床分型的更新

PD運動并發癥可依據臨床表現與給藥周期以及臨床表現與藥物濃度(突觸間隙多巴胺濃度)的關系分為運動波動和異動癥兩類。

在運動波動亞型中，新增“凍結”步態型，與“劑末”現象、“開-關”現象、劑量失效(延遲或無“開”現象)共同構成運動波動4型。其中，“凍結”步態是指患者在起步、轉彎以及接近目標/即將到達目的地時突然出現的一種腳沾在地板上的特殊感覺，盡管患者嘗試著向前邁步，卻仍無法移動。該型運動波動與服藥周期有關，可依據二者關系分為“開期”凍結和“關期”凍結；或根據其對藥物的不同反應，分為多巴胺反應性凍結、多巴胺抵抗性凍結和多巴胺誘導性凍結。該癥狀多在帕金森病進入晚期后出現，發病率高達80%[5-6]。此外，本次專家共識還指出，“劑末”現象中的癥狀波動與給藥周期有關，具有可預測性；“開-關”現象的癥狀波動與給藥周期無關，這使得患者對藥物產生的“開”或“關”反應具有不可預測性；劑量失效(延遲或無“開”現象)則與藥物的吸收情況有關，與給藥周期無關，因此較難預測。

對于異動癥，本次共識基本沿用三版帕金森病治療指南的分型，僅對肌張力障礙做了修正。特別強調了肌張力障礙是在藥物濃度降至低谷時出現，故稱為“關期”肌張力障礙。有文獻指出，以上類型主要累及軀干及四肢，并將眼球異動和呼吸肌異動等少見類型單獨列出，分為一類[2，5]。

2 西醫治療策略的新原則和新理念

本次專家共識提出，PD運動并發癥預防重于治療。應在制定PD的早期治療方案時，同時考慮方案的長期效果，要兼顧改善運動癥狀和延緩運動并發癥的發生，故推薦“一保、雙控”的治療理念。其中，“一保”是指PD治療的全程必須以保證患者的生活質量為目標；并在治療PD運動并發癥的全程中，對于發生風險與用藥方案進行雙重監控，即“雙控”[2-3,7]。并依據發生風險和用藥方案這兩個監控項目，分為以下兩種情況：①在未出現運動并發癥時，對發生風險高低進行評估，并基于此進行選用藥物。運動并發癥出現風險較高者，臨床選擇藥物種類及劑量均應謹慎，傾向于選用多巴胺受體激動劑，左旋多巴的增效劑或小劑量左旋多巴；發生風險較低者，為了最大程度地改善患者的運動及非運動癥狀，提高患者的生活質量，建議足量用藥，選擇左旋多巴及其他多巴胺能藥物。②對于已發生運動并發癥的患者，應在遵循指南的基礎上，結合患者具體情況給予個體化治療。而這與以往指南中強調的提供持續多巴胺刺激(continuous dopamine stimulation，CDS)，以期達到延緩和治療PD運動并發癥的目的有明顯的不同。

3 運動并發癥治療推薦的更新

本次專家共識，基于三版帕金森病治療指南對于PD運動并發癥的治療方案，新增內容如下。

3.1運動波動 對于運動波動的治療，指南僅對“劑末”現象和“開-關”現象制定了治療方案，并且由于“開-關”現象的不可預測性，處理存在難度；而對劑量失效和“凍結”步態的治療方案則由于實驗和臨床研究不足，在多版指南中未見治療方案。本次專家共識在此基礎上，結合新的循證依據，對于現有方案進行補充與完善。

“劑末”現象：①增加了可加用金剛烷胺或苯海索；②刪除了建議在餐前1 h或餐后1.5 h服用復方左旋多巴，并調整蛋白飲食；③外科手術治療中，新增蒼白球內側核(GPi)DBS(deep brain stimulation，DBS)手術、單側蒼白球損毀術兩個術式供臨床選擇。

“開-關”現象：①增加了添加COMT抑制劑，并強調滴定添加，以盡量避免異動癥的發生;②添加或更換不同類型的多巴胺受體激動劑，如普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀;③強調調整蛋白質攝入，建議晚餐時攝入大部分的日常所需蛋白質，與三版指南建議選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑(如麥角乙脲等)不同；④外科手術。

劑量失效:因癥狀與藥物吸收關系較大，故專家共識建議：①首先判斷是否存在藥物間的相互作用，進而降低療效的情況；②建議停用苯海索等抗膽堿能藥物；③采用高纖維飲食及服用乳果糖等瀉藥以緩解便秘；④減少飲食中高蛋白、高脂肪的攝入，建議在飯前1h或飯后2h服用左旋多巴制劑；⑤促進胃腸道蠕動，如服用多潘立酮促進胃排空，但應注意該藥的不良反應；⑥為加快左旋多巴吸收，可將左旋多巴制劑溶于偏酸性溶液中服用，如維生素C溶液或碳酸飲料,也可嚼碎后吞服。

“凍結”步態：①“關期”凍結：增加左旋多巴或其他多巴胺能藥物劑量；②“開期”凍結：可嘗試減少左旋多巴的劑量，加用多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑，此外腓腸肌局部注射肉毒毒素可能會有幫助；③人工智能及移動技術，如使用視覺、聽覺輔助設備，可通過視覺提示或聽覺刺激改善“凍結”步態；④抗焦慮治療：有研究顯示，焦慮可使“凍結”步態加重，故建議抗焦慮治療。

3.2異動癥 對于異動癥的治療，則是在指南的基礎上，依據MDS的循證內容，對劑峰異動、“關”期肌張力障礙和雙相異動的治療方案分別進行了修訂。

劑峰波動：①為達到減少多巴胺能藥物劑量的目的，本次專家共識建議減藥順序為抗膽堿能藥物、MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑以及左旋多巴劑量，但停用COMT、MAO-B藥物，可增加療效減退的風險。②左旋多巴緩釋劑改為普通劑型，尤其是異動癥狀出現在下午或傍晚者，以避免累積效應。但同時也要注意的是，減少左旋多巴劑量可能增加“關”期時間的風險，可通過增加左旋多巴劑量或多巴胺激動劑進行補償，需要針對患者個人進行藥物劑量的調控。③金剛烷胺緩釋片可以減少異動癥的發生，是目前唯一獲批用于治療左旋多巴相關的異動癥口服藥物，故可加用金剛烷胺200～400 mg/d。④STN的DBS手術可減少左旋多巴治療劑量，GPi的DBS手術可減少嚴重異動癥的發生，相較之下，更加推薦使用GPi的DBS手術，蒼白球損毀術亦有效。⑤加用氯氮平或喹硫平等非經典型抗精神病藥，該證據在MDS循證中證明有效，臨床有用，但需注意氯氮平有引起粒細胞缺乏、心肌炎等嚴重ADR，故需要監測血常規。⑥持續皮下注射阿撲嗎啡可減少左旋多巴劑量。⑦增加使用經皮胃造口腸內注射左旋多巴/卡比多巴凝膠，可能有效[3，8]。

雙向異動：較難治療。建議：①增加治療雙向異動的DBS手術。有效靶點建議使用STN和GPi。②在原有的更改復方左旋多巴控釋劑為緩釋劑、水溶劑方法的基礎上，增加左旋多巴劑量，縮短給藥時間間隔的內容。短期即起效，但有誘發劑峰異動的風險。③對于加用長半衰期的DAs或加用延長左旋多巴血漿清除半衰期、增加曲線下面積(AUC)的COMTI，未做增減[1,5,8]。

“關”期肌張力障礙:該癥狀為低劑量相關異動。專家建議①睡前服用左旋多巴控釋劑，長效多巴胺受體激動劑，或晨起時服用或嚼碎左旋多巴藥物以維持多巴胺的有效濃度。②添加巴氯芬和在痙攣肌肉局部注射肉毒毒素，均是為了緩解肌肉痙攣，以避免或延緩嚴重并發癥[1,3,8]。

4 中醫治療策略與分型論治

中醫認為，PD屬于“顫病”的范疇。此次專家共識對于PD的運動并發癥的認識，是基于“顫病”的病因病機，進一步論之。運動波動在PD“風、火、痰(瘀)、虛”的病機上，強調對于PD患者自身的氣血陰陽、臟腑經絡的調整。異動癥的治療為標本兼治，在治療PD的基礎上，加強平肝熄風，解毒祛邪。在辨證治療的基礎上，劑峰異動加強熄風止顫；“關期”肌張力障礙則強調加強搜風剔絡、熄風止痙[10-11]。有文獻根據并發癥的動作特點，將異動癥分為震顫型和強直少動型兩種，劑峰異動可歸為震顫型，在辨證治療的基礎上加強熄風止顫；“關期”肌張力障礙根據其癥狀特點，歸為強直少動型，在辨證治療的基礎上加強搜風剔絡、熄風止痙[10-11]。雖然眾多研究均證明中醫與西醫結合治療的疾病療效優于單純使用西醫療法，治療可達到更好的效果和預后，但是目前仍缺少高質量的臨床研究證據。本次專家共識的中醫部分基于原有的中醫理論，參考了最近的對于PD運動并發癥治療的實驗和臨床依據進行編纂。

4.1中醫治療 中醫藥治療顫病目前分為四個證型。新的專家共識指出，目前運動并發癥的治療主要集中在異動癥方向，故推薦方藥如下。

肝腎陰虛證，推薦使用大定風珠加減。若有劑峰異動癥狀，則在滋補肝腎，育陰熄風的基礎上，合平肝熄風，滋陰潛陽之鎮肝熄風湯并酌加天麻、鉤藤以平肝熄風，全蝎、蜈蚣以搜風通絡，黃芩、野菊花、丹皮氣血雙清之品以化毒解毒；而在“關期”肌張力障礙中，合柔筋止痛之芍藥甘草湯配以全蝎、蜈蚣、僵蠶、蟬蛻等蟲類藥走竄祛內外風，止痙通絡，蚤休以清熱解毒通絡。

氣血虧虛證，推薦使用人參養榮湯合止顫湯或天芪平顫方。在辯證時，癥狀中除了異動癥狀外，還強調了非運動癥狀，如低血壓、體位性低血壓。針對劑峰異動，酌加全蝎、蜈蚣走竄之品以熄風通絡，黃芩、野菊花、丹皮等引藥入氣血分并解毒；“關期”肌張力障礙時可合芍藥甘草湯柔筋止痙，配以全蝎、蜈蚣、僵蠶熄風止痙，蟬蛻、雞血藤等解毒通絡。

痰瘀動風證，推薦使用摧肝丸合血府逐瘀湯[12]。若劑峰異動之時，合平肝息風，清熱安神之天麻鉤藤飲加全蝎、蜈蚣、黃芩、野菊花、丹皮等通絡解毒以加強；關期肌張力障礙則合五虎追風散配蜈蚣、地龍、豨簽草、伸筋草等熄風止痙、解毒通絡。

陽虛風動證，推薦使用右歸丸合溫腎養肝方加減。有文獻認為，陽虛風動證為療效減退出現后，由于左旋多巴藥物濃度低于啟動閾值，進一步發展為左旋多巴異動閾值下降，同時有效閾值之間的有效藥物濃度窗越來越窄，陽氣無以推動溫煦，出現少動癥狀，陽虛無以制陽，則出現多動癥狀[13]，隨著病情進展，在原有肝腎陰虛的基礎上，陽虛逐漸加重，遂至陽虛風動，故治當溫腎養肝，熄風止痙，故用上方。針對劑峰異動，加全蝎、蜈蚣等通絡解毒，陽虛者少解毒清熱之品；“關期”肌張力障礙：除以上常用熄風止痙之品，加用桂枝、雞血藤、葛根等溫經止痛、解毒通絡。

4.2針灸治療 專家共識對于針灸治療PD運動并發癥，以補益肝腎，益氣養血，熄風止痙，寧神定顫為主，強調要針灸并用。治療時須在基本穴位的基礎上，辯證選穴，針對不同癥狀、部位，對癥選穴。基本選穴有體針和頭針兩類，體針推薦選取百會、四神聰、本神、合谷、風池、太沖、陽陵泉，三陰交，足三里；頭針方面，本次共識推薦焦氏頭針和國標頭皮針兩種，臨床醫師可根據臨床習慣、經驗自行選擇。前者推薦取舞蹈震顫區、運動區、足運感區等；后者則推薦取頂中線、頂顳后斜線、頂旁1線、頂旁2線、枕下旁線；有研究表明，頭電針可有效抑制震顫肌電位，從而改善震顫的癥狀[14]。當氣血不足、肝腎虧虛，推薦用肝俞、腎俞、太溪，施以補法補肝腎；痰濁動風則推薦用豐隆、膻中、中脘、陰陵泉平補平瀉以化痰祛風。對于劑峰異動，加強鎮靜安神、健腦益智，加用神庭、本神、四神聰、神門配合百會穴；若癥狀出現在上肢，可選用上肢的陽池、陽溪、曲池、尺澤；下肢癥狀明顯則配合中封、太溪、陰陵泉、委中等穴位對癥治療。對于“關”期肌張力障礙加取穴位以上下肢陰經穴為主，選穴參考靳三針中的攣三針，具體為上肢攣三針：極泉、尺澤、內關；下肢攣三針：鼠蹊、陰陵泉、三陰交。另外，有文獻證實，針刺四關穴可降低帕金森病劑末現象[15]。

另外，在體針、頭針的基礎上引入電針、溫針灸以增強針刺療效，耳針、耳穴壓豆刺激相應部位以息風止顫。

5 中西醫結合治療的優勢及時機

共識認為，“辨識兼顧，防治并舉”正是中西醫結合治療的優勢所在，可達到對PD運動并發癥有效防治的目的，并可改善該疾病的近遠期預后，從而提高患者生活質量。雖然西醫對于PD運動并發癥發生的原因、相關機制及臨床表現研究逐漸深入，對于PD的臨床分型和循證依據較為充分，但缺少對于疾病的整體把握，而這正是中醫藥的優勢所在。中醫憑借其整體觀念及辨證論治的特點，對疾病進行綜合干預，具有不良反應小，與基礎西藥配伍使用可以減少西藥毒副作用的優點。

中西醫結合治療應貫穿疾病發生發展的整個過程。在運動并發癥未出現時，通過中西醫結合對PD進行綜合治療，以起到預防作用。在運動并發癥出現之后，及時對癥狀進行西藥、中藥與針灸手法的干預，在治療運動并發癥的同時，運用整體觀念，調整機體的陰陽氣血。雖然西藥治療在PD運動并發癥早期能夠有效地緩解患者的臨床癥狀，卻不能阻止病情的進展，諸多研究證明中醫藥無論是在PD 治療方面，還是在降低左旋多巴的不良反應方面都卓有成效。中藥對PD的很多發病機制都顯示了干預作用，尤其在疾病的早期防治方面具有獨特的優勢。同時臨床也驗證了中醫藥能有效地改善PD患者的癥狀，提高生活質量，可通過多渠道、多靶點發揮治療 PD及其并發癥的作用。[4,16-18]故對于中西醫結合治療應體現在PD治療的各個階段。

共識還提倡，對于PD運動并發癥的治療，西醫、中醫的專科醫生應做到中西醫結合協作管理、共同應對。醫生需要明確中醫、西醫各自的治療策略，并在此基礎上根據患者具體臨床癥狀體征和中醫證型以及中藥和西藥的藥效特點，為患者制定針對性的中西醫結合治療方案，并做到定期評估現行方案的臨床療效，適時增減藥物種類、劑量及療程，以不斷提高對于PD運動并發癥的診治水平。