樹突狀細胞與銀屑病關系的研究進展

劉承靈，賀 贊，任 丹，王婧宇，殷 廣，趙 華

解放軍總醫院第一醫學中心 皮膚科，北京 100853

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，典型的臨床表現為四肢及軀干境界清楚的紅斑、鱗屑，可伴瘙癢。東亞地區的成人發病率約0.14%[1]。組織病理顯示銀屑病患者皮損內可見真皮淺層毛細血管紆曲，真皮乳頭水腫，伴中性粒細胞、樹突狀細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞浸潤[2]。銀屑病發病機制復雜，涉及遺傳、自身免疫、環境等多方面因素[3-4]。紊亂的免疫系統與銀屑病的發生發展關系密切。皮損中的角質形成細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞(dendritic cell，DC)、巨噬細胞和肥大細胞之間的相互作用也可影響銀屑病的發展。DC 最早由Steinman 和Cohn[5]在小鼠脾內發現，是來源于骨髓造血干細胞并存在于淋巴及非淋巴組織中的專職抗原呈遞細胞。大多數DC 以未成熟的形式存在于循環及外周淋巴組織中，未成熟的DC 具有抗原識別和攝取的功能，而經過刺激后成熟的DC 具有抗原呈遞以及分泌相關細胞因子的功能[6-7]。目前普遍根據細胞發育路徑、轉錄組和功能差異三個層面對DC 進行分類和命名。DC 可分為以下幾類：1) 經典樹突狀細胞(conventional dendritic cell，cDC)，又分為cDC1和cDC2；2) 漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)；3) 巨噬細胞來源的表達DC 功能的朗格漢斯細胞(langerhans cell，LC)；4)單核細胞衍生的樹突狀細胞(monocyte-derived dendritic cell，moDC)[8]。本文就這幾類細胞在銀屑病中的作用機制做如下綜述，為銀屑病的研究提供參考。

1 經典樹突狀細胞

經典樹突狀細胞是來源于FMS 相關酪氨酸激酶3配體(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，FLT-3L)依賴的骨髓造血干細胞，由血液遷移至各個組織器官，特征性表達CD1a、CD11c、CD13、CD26、CD33 及Toll 樣受體(toll-like receptor，TLR) 1～8、TLR10，而不表達或低表達CD14 和CD16[9-10]。根據細胞表面分子以及發育所依賴的轉錄因子可將外周血cDC 分為兩類 ——CD141+的cDC1 和CD1c+的cDC2。

1.1經典樹突狀細胞1 經典樹突狀細胞1 特征性高表達CD141 及趨化因子受體XCR1(X-chemokine receptor 1)，低表達CD11b 以及CD11c[11-12]。Toll樣受體是一類進化保守的受體，可識別先天免疫細胞中多種微生物病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)，是宿主對病原免疫應答的關鍵步驟[13]。cDC1 表達TLR3、TLR4，使它們能夠識別病毒等外來病原體RNA[14]。XCR1是X-C 基序趨化因子配體1(XC chemokine ligand 1，XCL1)的受體[15]，而XCL1 在NK 細胞和CD8+T 細胞中穩定表達，并在感染和炎癥反應中增強表達[16]，故XCL1-XCR1 軸促進NK 和CD8+T 細胞與cDC1相互接觸，從而放大它們的激活狀態[11,17]。因此認為，cDC1 具有較強的抗原交叉提呈能力，能更有效地活化初始CD8+T 細胞，通過抗原交叉呈遞及其相關炎癥因子的分泌來激活相應免疫反應，可能在銀屑病的發生發展中起著一定作用[18]。

1.2經典樹突狀細胞2 經典樹突狀細胞2 特征性表達CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD13、CD33、CD172 及CD45RO，其發育依賴轉錄因子——干擾素調節因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)以及鋅指E-盒結合同源異形盒2(zinc finger E-box-binding homeobox 2，ZEB2)[19-20]。研究還發現其表達多種凝集素受體以及多種TLR[21]。cDC2主要負責抗原肽的精確呈遞及相關細胞因子的分泌。特征性表達CD1a 及CD1c 可使其將病原體存在的糖脂抗原呈遞給幼稚T 細胞[22]。

當皮膚cDC2 受到刺激時會大量分泌TNF-α、IL-8、IL-10 和IL-23，參與到IL-23/Th17 軸免疫反應的同時還會分泌IL-12，IL-12 作用于Th1，同時cDC2 還可分泌負性調節因子IL -10 進行負反饋調控[23-24]。Kim 等[25]研究發現與對照組小鼠相比，真皮中cDC2 缺失的銀屑病動物模型皮損顯著減輕，IL-17 等相關炎癥因子明顯減少，而真皮中的cDC2 在銀屑病動物模型皮損過程中分泌大量IL-23，加重皮損。綜上，在銀屑病皮損過程中經典樹突狀細胞主要負責抗原呈遞并分泌TNF-α、IL-23 等細胞因子參與銀屑病免疫反應。

2 漿細胞樣樹突狀細胞

漿細胞樣樹突狀細胞由樹突細胞祖細胞和淋巴祖細胞共同發展而來，并存在于銀屑病前期真皮乳突處。特征性表達HLA-DR、CD123、CD303和CD304[26-27]。在銀屑病早期，皮膚成纖維細胞和內皮細胞高表達趨化素招募pDC 至皮損處[28]。病毒或自體細胞的核酸可作用于pDC 所表達的TLR7、TLR9，促使其分泌大量1 型干擾素(tolllike receptor 1，TLR1)[29]。LL-37 等抗菌肽也可與核酸形成復合物并增強其活化pDC 的能力，IFN 的分泌又可促進并調節T 細胞和經典樹突狀細胞的成熟與分泌，炎癥因子激活下游免疫反應促使銀屑病的發展[29]。Huang 等[30]的研究采用可抑制TLR7 成熟的阿奇霉素處理5% 咪喹莫特(imiquimod，IMQ)誘導的銀屑病小鼠模型，與對照組相比，阿奇霉素處理組小鼠的銀屑病樣皮損顯著減輕，角質細胞的過度增殖分化有所好轉，IL-17 以及其他相關炎癥因子的分泌顯著下降。綜上，pDC 不僅可以呈遞抗原分泌IFN 誘發免疫反應，還能在銀屑病早期刺激、調節自身與cDC 成熟，共同參與銀屑病的發生。

3 朗格漢斯細胞

朗格漢斯細胞來源于循環骨髓祖細胞，分布于皮膚表皮基底層以上部位并特異性表達CD207及CD1a[31]。LC 這些重要的特征性表達使其可將自身作為可定向遷移的樹突狀細胞，識別、攝取相應抗原遷移到局部次級淋巴組織，進而啟動強大的T 細胞免疫反應[32]。研究證實，在銀屑病皮損區，LC 高表達CXCL9、CXCL10 和CCL20，并在激活LC 所表達的TLR3、TLR4、TLR7、TLR9 后分泌IL-23，增進局部免疫反應從而促進角質細胞的過度分化[33]。研究還發現，利用分子生物學技術激活實驗組小鼠的LC 后可加重銀屑病樣皮損嚴重程度[34]。LC 在其中被認為是通過CCR6+γδT 細胞釋放IL-23 及誘導IL-17A 分泌參與銀屑病的發展[35]。

盡管大多數研究認為銀屑病皮損區中的LC在TLR 激活后產生IL-23，從而將LC 與IL-23/Th-17 軸聯系起來，然而皮損區LC 表達的炎癥抑制因子如吲哚胺2，3 雙加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO-1)、程序性細胞凋亡配體1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)等的mRNA表達均上升[36]，這使得LC 的作用機制變得難以明確，還需更加深入詳細的研究。

4 單核細胞衍生的樹突狀細胞

免疫學界普遍認為，單核細胞衍生的樹突狀細胞是炎癥和感染期間形成的樹突狀細胞，因此也稱為炎癥DC[37]。在穩態條件下，某些組織(如腸道) 內也有大量moDC 的存在[36]。皮膚組織中的moDC 很少，但炎癥損傷后moDC 的數量明顯增加[38]。moDC 通過產生各種炎性細胞因子如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1β、IL-6 和TGF-β，向CD4+T 細胞和CD8+T 細胞呈遞抗原，有效促進Th1、Th2 和Th17 細胞的增殖與分化[39-40]。

在銀屑病中的研究中，發現主要有以下兩種moDC。1)分泌腫瘤壞死因子及誘導型一氧化氮合酶的樹突狀細胞(TNF and iNOS-producing DC，TipDC)：研究發現，銀屑病皮損部位存在一種分泌TNF-α 及誘導型一氧化氮合酶的樹突狀細胞，表面表達CD11c、CD86、CD40 而不表達 CD1c(區別于皮膚中CD1c+的cDCs)，稱為TipDC[41]。Wilsmann-Theis 等[41]在銀屑病患者的單核前體細胞成功擴增出Tip-DC。Chong 等[42]研究發現，CD8+T 細胞通過與DC 相互作用可誘導單核細胞快速生成Tip-DC，隨后Tip-DC 可上調共刺激分子CD40、CD80、CD86、TLR2、TLR3、TLR4 和趨化因子受體CCR1、CX3CR1 等，并驅使CD4+T細胞向Th1 型免疫反應進行，參與銀屑病的發病。2) 6-磺基N-乙酰乳糖胺樹突狀細胞(6-sulfo LacNAc-dendritic cells，slan-DC)：人外周血中有部分單核細胞表面有特殊的糖基化(6-sulfo LacNAc，slan)，這群細胞被稱為slan-DC，其特征性表達Fc 受體CD16，同時表達TLR4、TLR7、TLR8 和共刺激分子CD40、CD80、CD86 等[43]。部分研究者認為其屬于單核細胞衍生的DC，亦有學者提出該群細胞是一種非典型單核細胞[38]。CD40L、脂多糖以及RNA-LL37 復合物均可特異性刺激slan-DC分泌IL-1β、IL-23、TNF-α 等細胞因子[44]。該細胞可在銀屑病皮損部位大量聚集分泌IL-23、IL-12p70等刺激Th17 細胞，促進銀屑病的發生與發展[45]。

5 結語

大量研究證實，各類DC 在銀屑病的不同時期都扮演著重要角色。隨著臨床靶向IL23/Th17 治療通路的研究，對銀屑病免疫機制的認識將會更加系統和深入。DC 的不同亞群細胞可在病毒感染、自身細胞DNA 暴露及其他因素的誘導下分泌相關細胞因子和趨化因子，維持局部炎癥微環境，激活Th17 細胞，在銀屑病發展與轉歸中發揮不同作用。隨著DC 亞群功能及其在銀屑病中作用的解析，我們將對銀屑病發病機制有更為系統深入理解，也必將發現更多的靶點，研發出更有效的藥物。這些成果對于評估銀屑病病情、改善預后及提高患者生活質量具有重要意義。