肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展*

曾宇竹，王 靜，蘭 箭

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）為罕見的原因不明的組織細(xì)胞疾病，以CD1a＋／CD207＋樹突狀細(xì)胞聚集和廣泛器官受累為特征。肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）為彌漫性肺部間質(zhì)性疾病，以CD1a＋樹突狀細(xì)胞聚集、細(xì)支氣管中心性肉芽腫形成和肺囊性重塑為特征。每100萬成年LCH患者中，有1～2人為PLCH［1］，PLCH可見于各種種族人群，且性別分布均等。國際組織細(xì)胞協(xié)會根據(jù)LCH所累及器官數(shù)量和類型將其分為累及單系統(tǒng)的LCH SS，累及肺的LCH lung＋型，多系統(tǒng)累及肝、脾和骨髓等風(fēng)險(xiǎn)器官的LCH MS－RO＋型，多系統(tǒng)未累及風(fēng)險(xiǎn)器官的LCH MS－RO－型［2］。LCH確診主要依靠典型病理表現(xiàn)和免疫組化試驗(yàn)結(jié)果；光鏡下可見朗格漢斯細(xì)胞通常較大，呈橢圓形，細(xì)胞核可帶有“咖啡豆”的核槽。免疫組化試驗(yàn)中特征性診斷標(biāo)志物CD1a，CD207（Langerin）和S100均需表達(dá)［3］。PLCH常見于年輕成年吸煙者［4］，超過90%的患者吸煙或曾經(jīng)吸煙［5－6］。PLCH表現(xiàn)形式多樣，從無明顯癥狀到危及生命的呼吸衰竭，均可見于臨床。目前，PLCH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且臨床尚無相關(guān)診治指南。現(xiàn)檢索PubMed及Web of Science等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)PLCH報(bào)道的文獻(xiàn)（檢索時(shí)限為自建庫起至2021年2月），分析近年來PLCH的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 肉芽腫形成與肺損傷

起初，研究者們認(rèn)為表皮朗格漢斯細(xì)胞起源于單核細(xì)胞，并分布于皮膚。當(dāng)受到嚴(yán)重?fù)p傷或炎性刺激時(shí)，單核細(xì)胞可能遷移到表皮，并分化為朗格漢斯細(xì)胞樣細(xì)胞［7－8］。雖然朗格漢斯細(xì)胞與表皮朗格漢斯細(xì)胞具有共同的表面標(biāo)志CD1a＋／CD207＋，但有研究認(rèn)為朗格漢斯細(xì)胞更有可能來自髓樣樹突狀前體細(xì)胞，而非轉(zhuǎn)化或激活的表皮朗格漢斯細(xì)胞［1］。PLCH中的朗格漢斯細(xì)胞可在激活狀態(tài)下表達(dá)大量的共刺激分子，與其他二次募集的免疫細(xì)胞形成PLCH肉芽腫。PLCH肉芽腫不僅含有朗格漢斯細(xì)胞，還含有多種混合炎性細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞等［9］，且PLCH肉芽腫具有獨(dú)特的氣道重塑及肺囊性改變的特征［10］。PLCH如何導(dǎo)致肺損傷的確切機(jī)制尚不清楚。2012年，HUTTER等［11］提出，Notch1信號通路是導(dǎo)致LCH發(fā)病的重要機(jī)制，通路中的JAG2信號可誘導(dǎo)關(guān)鍵的朗格漢斯細(xì)胞標(biāo)記促進(jìn)LCH細(xì)胞生長，同時(shí)還可誘導(dǎo)金屬蛋白酶1、金屬蛋白酶12在LCH中呈高表達(dá)，從而導(dǎo)致組織破壞。SHAW等［12］的研究認(rèn)為，肺損傷的機(jī)制是肺巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和被異常激活的細(xì)胞毒性CD8＋T細(xì)胞引起的直接的局部細(xì)胞毒性損害。

1.2 吸煙是PLCH發(fā)病的重要因素

PLCH多見于年輕成年吸煙者，既往研究表明，煙草（尤其是卷煙）在PLCH發(fā)病中起到了至關(guān)重要的作用。肺外LCH患兒在青春期或成年后可進(jìn)展為PLCH，常見于吸煙者［13］。2020年，LIU等［14］模擬香煙煙霧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)PLCH模型小鼠在停止香煙煙霧暴露后，肺BRAFV600E基因表型減少，證明了吸煙對PLCH的致病作用。香煙煙霧的致病機(jī)制復(fù)雜，該刺激可直接促使肺實(shí)質(zhì)朗格漢斯細(xì)胞聚集并抑制其凋亡［15］。煙草中的煙草糖蛋白可直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化，并促進(jìn)細(xì)胞因子分泌［16］。也有報(bào)道顯示，香煙煙霧能刺激鈴蟾肽產(chǎn)生，從而活化單核細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌［17］。這些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）和趨化因子（CCL20）等，在朗格漢斯細(xì)胞的募集、分化和激活中發(fā)揮重要作用［18］。PRASSE等［19］報(bào)道，與對照組比 較，PLCH患者的支氣管肺泡灌洗液中存在大量骨橋蛋白，它可能是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的催化劑。值得注意的是，PLCH患者中一部分無吸煙史，且部分吸煙患者即使不戒煙臨床癥狀也能緩解，這表明吸煙與PLCH發(fā)病雖密切相關(guān)，但并非唯一的致病因素。

1.3 PLCH疾病歸屬

關(guān)于PLCH是炎性疾病還是克隆性／腫瘤性疾病的疑問一直是發(fā)病機(jī)制研究中的焦點(diǎn)問題。在PLCH肉芽腫中，CD207＋細(xì)胞具有良性的組織學(xué)表現(xiàn)，且伴隨大量炎性細(xì)胞及特征性的局部和全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴，部分病例在戒煙后出現(xiàn)“自發(fā)”消退，這些證據(jù)均指向PLCH是一種炎性病變［1，20］。近年來也有其他研究指出，LCH是一種克隆性／腫瘤性疾病。BADALIAN－VERY等［21］使用2種正交技術(shù)檢測LCH病變活檢組織，在超過57%的病例中發(fā)現(xiàn)了BRAFV600E基因突變，該發(fā)現(xiàn)對于進(jìn)一步認(rèn)識PLCH的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)“里程碑”式的突破。ZHANG等［22］報(bào)道了一種可檢測外周循環(huán)血中郎格漢斯樣CD1a＋細(xì)胞中BRAF和NRAS基因突變的檢測方法。JOUENNE等［23］報(bào)道了通過基因測序方法，在117例成年患者的LCH病變組織標(biāo)本中檢測出36%的標(biāo)本具 有BRAFV600E基 因 突 變，而 后MAP2K1，KRAS，NRASQ61K／R等其他基因的突變也陸續(xù)被報(bào)道［24］。這些研究結(jié)果支持基因突變在PLCH發(fā)病機(jī)制中的致病作用，奠定了PLCH作為一種髓系腫瘤的認(rèn)知基礎(chǔ)。BRAF基因突變是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中最常見的突變，它是否與PLCH的疾病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)目前尚無定論。WANG等［25］研究發(fā)現(xiàn)，研究對象孤立性肺受累組中BRAFV600E基因均為野生型，而肺外器官受累 組 中 有33.3%檢 測 到BRAFV600E基 因 突 變。HéRITIER等［26］研究發(fā)現(xiàn)，LCH患兒的BRAFV600E基因突變與高危特征、永久性損傷和對化學(xué)治療（簡稱化療）的短期反應(yīng)差相關(guān)。JOUENNE等［23］提出，與兒童LCH不同，BRAFV600E基因與PLCH疾病結(jié)局無明顯相關(guān)性。后續(xù)仍需大量臨床及基礎(chǔ)研究來證實(shí)基因通路與臨床表現(xiàn)和疾病轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)聯(lián)性。

目前，PLCH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，吸煙、炎癥和基因突變在PLCH發(fā)病機(jī)制中的關(guān)系有待進(jìn)一步闡明。

2 治療方法

2.1 戒煙

PLCH患者早期無明顯癥狀，部分患者的癥狀也可能自行消退或長期保持穩(wěn)定狀態(tài)，因此這部分患者無需治療。鑒于吸煙在PLCH發(fā)病中扮演的重要角色，治療方案中的首要措施即為戒煙。TAZI等［27］進(jìn)行了前瞻性隊(duì)列研究，證明隨著時(shí)間的推移，吸煙會增加肺功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，而戒煙與早期肺功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。ELIA等［4］的回顧性研究得出了同樣的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)約有62.5%的成年P(guān)LCH患者在戒煙后肺部癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果均好轉(zhuǎn)。但LI等［28］報(bào)道了1例在戒煙后肺部彌漫性結(jié)節(jié)進(jìn)一步增大、增多的相反病例。此外，2018年SHTEINBERG等［29］報(bào)道了確診PLCH后仍繼續(xù)吸煙，但出現(xiàn)了病灶自發(fā)消退的案例。雖然戒煙對PLCH患者的影響不一致，但更多的報(bào)道提示戒煙有利于PLCH的治療。戒煙對患者長期預(yù)后的影響有待大樣本臨床研究進(jìn)一步明確。

2.2 皮質(zhì)類固醇

當(dāng)戒煙治療無效，且病變嚴(yán)重或疾病進(jìn)展時(shí)，可小劑量單用全身性皮質(zhì)類固醇藥物或聯(lián)用長春堿治療，這也是PLCH的一線治療方案［30］。YAZICIOGLU等［31］報(bào)道了1例肺移植后復(fù)發(fā)的PLCH患者，通過皮質(zhì)類固醇治療，肺部浸潤灶吸收好轉(zhuǎn)和呼吸狀況明顯改善。而在FENG等［32］的個(gè)案報(bào)道中，PLCH患者經(jīng)口服潑尼松單藥治療后，咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，且雙側(cè)肺內(nèi)微結(jié)節(jié)和囊腫病變明顯減少。但目前關(guān)于皮質(zhì)類固醇在PLCH治療方面的研究缺乏大宗案例數(shù)據(jù)報(bào)道，且均為回顧性研究，也尚無臨床研究對比戒煙與皮質(zhì)類固醇在誘導(dǎo)疾病緩解方面的作用。因此，口服皮質(zhì)類固醇對于PLCH患者的臨床治療作用有待進(jìn)一步明確。長期使用全身性皮質(zhì)類固醇可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、庫欣綜合征、肱骨頭或股骨頭壞死，因此在評估使用全身性皮質(zhì)類固醇藥物時(shí)應(yīng)慎重，且應(yīng)密切觀察患者有無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。有報(bào)道稱，吸入皮質(zhì)類固醇可能對以可逆性氣道阻塞為表現(xiàn)的肺功能損害有改善作用［33］，但這種局部治療方案的有效性還有待更多的臨床研究證實(shí)。

2.3 化療藥物

兒童LCH的發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人，臨床研究報(bào)道更為多見。因此，相對兒童LCH化療方案而言，成人PLCH的化療方案多基于小規(guī)模回顧性研究或?qū)和煼桨秆佑糜诔扇耍?4］。化療藥物多用于多器官受累或皮質(zhì)類固醇治療無效的進(jìn)展期患者。長春堿為長春花中提取的生物堿，可抑制細(xì)胞的有絲分裂。除用于治療PLCH外，長春堿也是成人LCH有效且耐受良好的一線治療藥物［35］。不能耐受長春堿或效果較差的PLCH患者，可運(yùn)用克拉屈濱治療。克拉曲濱為嘌呤核苷類似物，既往研究表明，克拉屈濱單藥或聯(lián)合阿糖胞苷可作為兒童難治性危險(xiǎn)器官受累的LCH的搶救療法［36］，但其用于成年LCH患者的報(bào)道較少。有研究顯示，克拉曲濱單藥治療有利于改善成人PLCH患者的肺功能，減少肺部囊樣改變［37－39］。另有研究表明，克拉屈濱單藥治療對于成年P(guān)LCH患者有效［34］。值得注意的是，克拉屈濱可導(dǎo)致明顯骨髓抑制及免疫抑制，同時(shí)增加繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［40］。故使用時(shí)需對患者進(jìn)行密切監(jiān)測、隨訪。

2.4 靶向藥物

隨著對PLCH發(fā)病機(jī)制的深入探尋，以BRAFV600E為代表的基因突變被不斷發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，使靶向藥物開發(fā)成為可能。MAPK通路在細(xì)胞分化、增殖、凋亡過程中發(fā)揮作用，它在多數(shù)成年P(guān)LCH患者中被激活導(dǎo)致發(fā)病［23］，表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)癌基因（BRAFV600E、MAP2K1等基因）上游發(fā)生突變［12］。尋找MAPK通路有關(guān)的激活基因?qū)τ陂_發(fā)PLCH的治療藥物至關(guān)重要。維羅非尼為BRAF激酶抑制劑，主要用于治療Erdheim－Chester病（ECD）。由于LCH與ECD均為起源于樹突狀細(xì)胞系的相關(guān)克隆性腫瘤，且兩者均富含BRAFV600E基因突變［41］，故維羅非尼逐漸被嘗試用于治療LCH，并發(fā)現(xiàn)其對BRAFV600E基因突變的ECD／LCH患者有顯著療效。此外，HAZIM等［42］首次報(bào)道將維羅非尼及達(dá)拉非尼這2種BRAF抑制劑作為成人LCH的一線治療藥物，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者對治療反應(yīng)良好，且對達(dá)拉非尼的耐受性相對更好。LORILLON等［43］報(bào)道了1例多系統(tǒng)PLCH年輕吸煙患者M(jìn)AP2K1基因突變，使用克拉屈濱治療無效，而給予MEK抑制劑曲美替尼治療后臨床癥狀及肺部囊性改變明顯好轉(zhuǎn)。值得注意的是，BRAF及MEK抑制劑可能導(dǎo)致斑丘疹、痤瘡樣皮疹等藥品不良反應(yīng)。同時(shí)，靶向藥物還可能引起MAPK通路的另一種激活，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如黑色素瘤患者的皮膚鱗狀細(xì)胞癌和角化棘皮瘤。

2.5 其他

氣胸為PLCH常見并發(fā)癥，是10%～32% PLCH患者首診表現(xiàn)。有約50%的PLCH患者在氣胸首次發(fā)作后的2年內(nèi)可復(fù)發(fā)，這可能與PLCH疾病發(fā)生進(jìn)展相關(guān)［44］，且多系統(tǒng)PLCH比孤立肺受累的LCH復(fù)發(fā)氣胸的概率更高［45］。對于發(fā)生自發(fā)性氣胸的年輕患者，應(yīng)盡早完善CT檢查，以提高PLCH的確診率。針對合并氣胸的PLCH患者，建議應(yīng)盡快行胸膜固定術(shù)［12］。肺動(dòng)脈高壓是另一種常見并發(fā)癥，在PLCH發(fā)病早期或晚期均可出現(xiàn)，并預(yù)示預(yù)后不良。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓及呼吸衰竭時(shí)，可采取肺移植治療。既往研究表明，肺移植患者存活率低，美國一項(xiàng)大規(guī)模數(shù)據(jù)研究分析了全美國器官移植數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，顯示PLCH患者肺移植后5年存活率為49%，與法國的一個(gè)隊(duì)列研究結(jié)論類似［46－47］；同時(shí)顯示肺移植后的中位生存期為5.1年，且生存期與性別有關(guān)，其中女性中位生存期為9.3年，男性為3.9年。PLCH肺移植后復(fù)發(fā)較少，目前這種案例僅有少量報(bào)道。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素可能與肺外受累及移植后恢復(fù)吸煙相關(guān)［31］。

3 小結(jié)

目前更傾向于認(rèn)為PLCH兼具炎性疾病和髓系腫瘤的特點(diǎn)。吸煙可通過直接刺激或間接影響而加快疾病的發(fā)生，但吸煙是否可以直接激活MAPK通路尚不明確。全身性皮質(zhì)類固醇或皮質(zhì)類固醇聯(lián)合長春堿可用于一線治療。化療藥物多用于多器官受累或病情進(jìn)展的患者，其中克拉屈濱對于改善肺功能、減少肺部囊性改變已有報(bào)道。隨著基因突變研究的深入，BRAF及MEK抑制劑已逐漸用于PLCH臨床治療并取得了成效。但靶向藥物的潛在藥品不良反應(yīng)提醒臨床醫(yī)師，在工作中仍需嚴(yán)格評估其有效性及患者的耐受性。