不同營養支持途徑對膿毒癥患者的影響綜述

梁 群，薛鴻征，馮文佳

黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040

膿毒癥是重癥醫學科的常見疾病，在臨床上具有高病死率及高治療費用的特點，被定義為感染引起宿主反應失調進而導致危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥可引起嚴重的代謝紊亂，且胃腸道是最易受累的器官之一，其急性損傷的發生率可高達62%，是嚴重影響患者病情及預后的因素[2]。在膿毒癥的病程發展中，胃腸道既是受害者也是元兇，膿毒癥可造成胃腸道損傷，使腸道黏膜的通透性增高，利于細菌及毒素的移位，誘發或加重其他器官功能受損，是導致多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要環節[3-5]。人體的營養物質主要來源于胃腸道的吸收，因此在膿毒癥的治療中，不僅要預防胃腸道的急性損傷，還要及時攝入和補充營養物質，維持良好的營養狀態，以改善患者病情及預后，在這一系列作用結果中營養支持途徑扮演著重要角色[6]。目前對于膿毒癥患者營養支持途徑的選擇和應用的時間點，在學術界眾說紛紜，本文分析不同營養支持途徑對膿毒癥患者胃腸道功能和營養狀態的作用，進而探討其對膿毒癥患者病情及預后的影響，希望能為膿毒癥患者營養支持途徑的選擇提供參考。

1 指南推薦膿毒癥患者的營養支持方式

中華醫學會組織專家制定的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》中指出，若患者處于復蘇早期、血流動力學尚未穩定階段，胃腸道無充分血供時，禁止使用腸內營養(enteral nutrition，EN)支持途徑[7-8]。因此胃腸道充足的血供是EN耐受及吸收的前提。美國重癥醫學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)與美國腸外腸內營養學會(American Society for Parenteral and Endoenteral Nutrition，ASPEN)的《2016年成人危重癥病人營養支持治療實施與評價指南》中也指出對于膿毒性休克患者，血流動力學穩定或成功復蘇后才給予EN[9-10]。2017年初SCCM與歐洲危重病醫學會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)共同發表的《拯救膿毒癥運動：國際膿毒癥與感染性休克治療指南(2016)》中持有不同看法，其進一步強調EN的重要性，認為在患者耐受的情況下，應早期啟動EN，且即使不耐受EN也不建議早期單獨使用腸外營養(parenteral nutrition，PN)支持途徑或與PN聯合，而是使用靜脈補充葡萄糖與EN聯合；此外該指南建議對早期使用EN的患者實施低熱量(＜70%)或全熱量(80%～100%)營養，若以低熱量營養為主，后期應根據患者的耐受性逐步增加EN量[11]。2017年3月，ESICM制定的《重癥患者早期腸內營養：ESICM臨床實踐指南》中提出重癥患者出現不可控制的休克、低氧血癥、酸中毒和腸缺血等特殊臨床情況時，應延遲EN，情況得以控制后盡早開始低劑量EN[12]。2018年歐洲腸外腸內營養學會(European Society for Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN)對《危重癥患者營養支持治療指南》進行更新，引用了ESICM指南中EN的禁忌證，依舊建議“不可控制的休克”不使用EN，但補充了僅在液體和血管活性劑控制的休克情況下才建議開始低劑量給予EN[13]；同時建議早期啟動EN并逐步增加EN劑量，若不能使用EN，則以PN替代或補充，并逐漸增加劑量[14]。2019年德國營養醫學學會(German Society for Nutritional Medicine，DGEM)發布的《危重癥醫學中的臨床營養指南》中建議在疾病的所有階段，都應優先采用EN，同時也提出當血流動力學不穩定或有嚴重的腸道功能障礙時，不宜使用EN，應首選PN，以達到營養需求[15]。

2 腸內營養支持

正常腸黏膜細胞70%的營養來源于與營養物質的直接接觸，其余30%來源于血液供給。實驗研究表明在12 ～24 h內，禁食或腸外營養的方式會使小腸黏膜質量減少50%以上，若同時腸道黏膜細胞缺乏與營養物質的接觸，也會導致黏膜淋巴組織萎縮，免疫功能受到影響[16-18]。因此，盡早給予EN可改善膿毒癥患者的營養水平，保護腸黏膜屏障及保障免疫功能，防止腸道菌群及毒素的移位，進而改善患者病情及預后等。研究還發現，早期給予EN可維持腸道黏膜的完整性，降低感染的發生，防止細菌及內毒素移位損傷器官功能，保護肝功能，促進內臟中蛋白質的合成，補充膿毒癥急性期大量蛋白質的損失[19-21]。

大量臨床數據表明，病情穩定的患者早期啟動EN可減輕炎癥反應并改善營養狀態，縮短機械通氣時間和住院時間，改善預后；而單純使用PN則易出現胃腸黏膜萎縮情況，進一步影響胃腸道消化功能，使菌群失調，黏膜屏障再次損傷[22]。高薇薇等[23]研究發現，早期EN不僅可以改善重癥患者胃腸功能和營養狀態，還能減少炎性因子釋放，調節免疫反應，改善患者預后。李楊宇婧和柏海濤[24]的臨床研究也發現，EN可減輕炎癥反應，促進膿毒癥肝損傷患者肝功能的恢復，并顯著降低腹瀉、腹脹、應激性潰瘍的發生率。目前指南多推薦以EN為主，但明確血流動力學不穩定的患者不推薦EN，同時有指南提出若患者耐受EN，可早期給予。一項多變量分析顯示，需要0.14 μg/(kg·min)或更少的去甲腎上腺素的感染性休克患者，在48 h內更容易耐受EN，這類患者可以安全地給予EN[25]。

3 腸外營養支持

單獨的EN常不能滿足膿毒癥患者的能量和營養需求，無法糾正休克的患者不能使用EN，且膿毒癥患者常伴有不同程度的胃腸功能障礙，如胃腸蠕動緩慢，消化、吸收功能失調等，這類患者很難耐受EN。研究表明，僅有20%的伴有胃腸功能障礙的危重患者能耐受EN，50%的此類患者早期無法進行EN[26]。在急性膿毒癥期間，亢進的代謝反應會嚴重影響患者的營養資源，需要足夠的營養攝入，產生大量的細胞廢物。對于休克的患者，在急性期其他臟器的血流供應須讓位于重要器官，早期給予EN可能會造成胃腸道負擔，增加胃腸道不適(嘔吐)或胃腸道受損(腸缺血)等風險，而PN是安全的途徑[27]。2018年Van Dyck和Casaer[28]在The Lancet發表的文章中也提及血流動力學不穩定的患者早期必須謹慎使用EN，早期EN雖降低血流感染的概率和住院時間，但有增加消化系統并發癥風險的可能。戴曉勇等[29]對血流動力學不穩定的膿毒癥休克患者實施EN和PN的回顧性分析也顯示早期給予EN易增加嘔吐、腹瀉、急性結腸假性梗阻等胃腸道并發癥，同時表明早期給予PN在改善免疫功能、縮短ICU住院時間及機械通氣時間、降低APACHEⅡ評分及28 d病死率等方面優于EN。另外，SPN試驗隨機抽取305例在第3天營養目標不足60%的危重患者接受PN或EN，發現PN組的感染率明顯較低[30]。Alverdy[31]研究發現EN與PN對膿毒癥的療效差異無統計學意義，腸道微生物可以通過PN在腸道屏障傳遞血清營養，因此患者EN或PN的選擇意義似乎不大。因為當營養物質完全通過腸外途徑傳遞時，腸道及其微生物群似乎已經想出了如何養活自己的方法。Lewis等[32]對8 816例ICU患者給予EN、PN或EN聯合PN的研究也顯示，沒有足夠的證據能夠確定EN較PN或EN聯合PN有更高或更低的病死率。以上的結果說明，PN日益受到重視，其作用逐漸凸顯，但確切的影響還有待研究。

4 營養支持的時間節點

《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》中指出營養支持的時間點，即在嚴重膿毒癥或膿毒性休克復蘇后的48 h內盡早開始營養支持[7]。《拯救膿毒癥運動：國際膿毒癥與感染性休克治療指南(2016)》建議在患者耐受的情況下早期給予EN[11]。ESPEN制定的《危重癥患者營養支持治療指南》建議早期啟動EN并逐步增加EN劑量，不可控制的休克、低氧血癥、酸中毒和腸缺血等情況應延遲EN[13-14]。

近年來，多項研究報道結果與上述指南建議有所出入。Alverdy[31]提出延遲(長達7 d)向膿毒癥患者提供營養是有益的。同時在最近的一篇綜述中，Van Niekerk等[33]也認為膿毒癥患者喂養不足可能是有益的，并調查膿毒癥患者營養延遲的好處，考慮膿毒癥的炎癥反應會拮抗胃腸道功能，刺激機體維持分解代謝狀態，引發某些生理機制，如自噬。自噬機制能在去除脂多糖和清除病原體中發揮關鍵作用，而禁食是自噬的有效誘導劑；同時炎性因子誘導的分解代謝與禁食誘導的分解代謝能夠協同增強分解代謝，從而促進細胞存活并增強免疫功能，因此抑制喂養可能是一種手段，故而建議可以考慮在膿毒癥患者中實施“早期禁食”的策略。但De Koning等[34]對此建議保持質疑，認為禁食可能會導致熱量、維生素、微量元素和最重要的蛋白質缺失和攝入不足，從而加重患者病情。

5 結語

目前，許多指南都包含了給予EN的相應建議，一些研究也表明EN對膿毒癥患者的病死率和繼發性炎癥發生率有良好的影響，能夠改善患者預后，提高其生活質量。與此同時，也逐漸認清這樣一個事實，即單獨使用EN并不能滿足膿毒癥患者的需求，且研究也顯示PN對腸道健康是有益的。因此，指南推薦病情穩定、胃腸道耐受的患者，可早期給予EN；出現血流動力學不穩定、胃腸道不耐受等EN禁忌證時，可首選PN。EN能夠改善胃腸道血流，保持腸黏膜結構，刺激酶促過程，增強系統免疫反應，且可預防細菌易位和應激性潰瘍；同時EN不需要中心靜脈通路，可避免PN的不良影響(如高血糖癥、高脂血癥)，相對于PN更安全。然而，EN也會受到胃腸道功能失調(嘔吐、腹瀉)的阻礙，并在胃腸道缺血、受傷或阻塞時是禁忌，在休克患者中，EN會給血供不足的胃腸道帶來過多的消化負荷而進一步損傷胃腸道，增加腸缺血的風險。因此，在臨床中關于EN、PN的使用仍須繼續研究探討。PN、EN亦無孰好孰壞之分，都有助于患者病情恢復，也都有一定的局限性和不足。臨床中需要根據患者的具體情況，個體化選擇營養支持途徑。同時，對于營養支持時間節點的選擇，應保持探索精神，而不是單純早期給予。