輕微型肝性腦病的治療進展

高曉紅 彭芳 李培燕

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy ，MHE)是肝性腦病發病過程中的一個非常隱匿的階段，定義為肝硬化患者出現神經心理學/神經生理學異常而無明顯的臨床表現[1]。具有發病率高、無特殊臨床表現、隱蔽性強、早期診治效果好等特點。國內一項多中心研究發現肝硬化患者MHE的患病率39.9%[2],國外一項多中心、全國性的橫斷面研究顯示MHE患病率為59.7%[3]。在臨床隨訪中，MHE患者的健康相關生活質量、注意力、反應時間、視覺活動協調性、駕駛安全性、工作效率及社會經濟地位較無MHE者均顯著降低，嚴重影響患者及其看護者的生活質量，增加相關意外風險的發生。MHE的發病機制至今尚未完全闡明,因是HE中的一種特殊類型，仍然認為與HE的發病機制相似，氨中毒學說是最主要的發病機制。MHE患者中約90%患者存在血氨升高[4]。

由于無明顯臨床表現及診斷金標準，常常被忽視，延誤診治。研究發現，顯性肝性腦病(OHE)病史是MHE的最佳預測因子[5]，較高的CTP(Child-Turcotte-Pugh,CTP)評分可獨立預測MHE的存在[6]。目前常用數字連接實驗(NCT-A)、數字符號實驗(DST)均陽性，診斷為MHE[1]。臨床中，加強MHE的早期篩查識別、及時有效的干預治療是改善預后的關鍵。MHE的治療主要包括4個方面：調離危險性高的職業,合理飲食,祛除誘因,藥物治療。藥物治療主要以降氨藥物治療為主，常用的降氨藥物有乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA)、利福昔明、益生菌等，本綜述主要探討降氨藥物，以及其他治療方式臨床應用新進展。

一、一般治療

應積極勸導MHE患者改變不良生活方式，避免墜落、交通事故等危險，對于從事某些特殊工作如駕駛、其他高危作業等的患者，應建議更換為更安全的工作。飲食咨詢也是重要的一步，素食、乳制品、增加可溶性纖維，睡前小吃對MHE患者皆是合理的建議，可減少醫療成本和服用藥物副作用[7]。一項隨機對照顯示[8]，營養治療肝硬化合并MHE的患者不僅能改善其營養狀況，還可改善患者認知功能、生活質量、肝功能，減少住院時間。

二、去除誘因

常見的誘因有感染、消化道出血、過度利尿等。臨床上，無論有無明顯的感染灶均應盡早開始經驗性抗菌治療，減輕腸道炎癥狀態及其他感染灶；合并消化道出血的患者，應盡快止血、清除胃腸道內的積血；對正在使用利尿劑的患者，應暫停利尿劑、補充液體及白蛋白，糾正電解質紊亂。

三、降氨治療

(一)乳果糖 乳果糖是目前治療OHE的一線用藥[9]。其作用機制是在結腸中被消化道菌群轉化為低分子量有機酸，導致腸道內PH值下降；并通過保留水分，增加糞便體積，刺激結腸蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，發揮導瀉作用，同時恢復結腸的生理節律。相關研究顯示其對MHE患者的治療效果十分顯著。Alba等[10]研究表明，有細菌DNA的MHE患者神經認知評分顯著下降，血清氨水平升高，血氨水平增高與細菌DNA擴增有關，乳果糖可減少細菌DNA易位，且乳果糖治療期間，細菌DNA陽性的患者，清除細菌DNA后其神經認知評分顯著提高。一項多中心、開放標簽、隨機對照實驗[11]顯示，MHE患者腸道菌群變化可以調節乳果糖治療的有效性，接受乳果糖組MHE逆轉率顯著高于不接受乳果糖組，且接受乳果糖治療的MHE患者身體機能改善明顯。一項薈萃分析[12]顯示，乳果糖是唯一有效逆轉MHE、防止OHE、減少血氨和改善生活質量的制劑。一項系統評價表明[13]，乳果糖、益生菌制劑、乳果糖與益生菌制劑或LOLA聯合治療在減少與MHE相關的神經心理學測試癥狀和體征方面同樣有效。但部分患者對乳果糖不耐受，易發生腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、胃腸脹氣等胃腸道不良反應，嚴重者可發生電解質紊亂[14]。對于此類患者，應考慮使用易于耐受的藥物。

(二)利福昔明 利福昔明是利福霉素的半合成衍生物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強等特點，對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性需氧菌和厭氧菌均有強大、高效的抗菌作用。其可抑制腸道細菌過度生長，減少產氨細菌的數量，減少腸道氨的產生與吸收。Zhang等[15]研究發現，小腸細菌過度生長現象在肝硬化MHE患者普遍存在，利福昔明治療1周后，MHE患者從26例減少到11例，NCTA/B、DST測試值均顯著改善，血氨也顯著降低。Omesh等[16]研究發現，治療3個月時，利福昔明組的MHE逆轉率與乳果糖組無顯著差異。停藥隨訪6個月后，利福昔明組與乳果糖組均有約50%的患者復發，兩組OHE的發生率和死亡率均相似。一項前瞻性、隨機、開放標簽的試驗[17]顯示，治療3個月后，利福昔明組發生MHE逆轉的患者比例為73.7%，乳果糖組為69.1%，利福昔明相對于乳果糖的非劣效性不能被確定，兩組患者健康相關的生活質量均有顯著改善。Schulz等[18]研究發現利福昔明治療3個月期間，無論是否使用乳果糖，都不會影響細菌群落組成，在治療結束后，利福昔明對MHE的改善也會持續。綜上可知，在逆轉MHE方面，利福昔明與乳果糖療效相當，但利福昔明具有更好的耐受性，未見有相關不良反應的報道。

(三)門冬氨酸鳥氨酸(L-ornithine L-aspartate,LOLA) LOLA在體內分解為門冬氨酸和鳥氨酸：門冬氨酸是氨的解毒產物，也是氨的儲存和運輸形式，還間接參與三羧酸循環及核酸的合成，并提供能量代謝的中間產物，加速肝細胞的恢復和再生過程，提高肝細胞攝取、轉化、排泄膽紅素的能力，降低轉氨酶以及提高對血氨的解毒能力；鳥氨酸經肝臟鳥氨酸循環加速尿素合成，促進氨的代謝，從而達到血氨的轉化和解毒作用。M.Bai等研究[19]發現；在成功放置TIPSS術后，接受LOLA治療的患者也比空白組患者有更好的心理測量分數，預防性使用LOLA有效抑制了治療期間空腹和餐后血氨的升高。在對靜脈曲張出血的肝硬化患者進行MHE初級預防研究中[14]發現，分別使用LOLA、乳果糖和利福昔明治療，MHE和OHE的發生率相似且均優于安慰劑。可以發現早期使用降氨藥物，特別是LOLA和利福昔明，在預防靜脈曲張出血肝硬化患者肝性腦病的發生方面是有效的。一項薈萃分析[12]顯示，LOLA和乳果糖是預防OHE最有效的藥物。此外，有學者發現LOLA聯合雙歧三聯活菌膠囊組較單用LOLA組血氨、ALT、NCT下降幅度更大；HE的發病率明顯更低[20]。可見，LOLA對降低TIPS術后患者血氨水平和對急性食管胃底靜脈曲張的患者MHE的預防效果明顯，防止MHE患者進展為OHE效果較好，聯用其他藥物效果可能更佳。

(四)腸道微生態制劑 包括益生菌、益生元和合生元等，腸道微生態制劑是圍繞抑制腸道產脲酶類細菌的生長、修復與肝性腦病相關的腸道微生態失調、從而防止氨和有毒物質的產生與吸收進行的。可以促進對宿主有益的菌株生長，抑制有害菌群；改善腸上皮細胞的營養狀態、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內毒素血癥并改善高動力循環；還可減輕肝細胞的炎癥和氧化應激，從而增加肝臟的清除作用。一項隨機對照實驗[21]顯示：益生菌組梭狀芽胞桿菌和雙歧桿菌顯著增加,腸球菌和腸桿菌明顯減少；益生菌組的LPS(endotoxin)水平、D-lactate水平、DAO(Diamine Oxidase)、靜脈血氨水平均明顯低于沒有益生菌組；益生菌組血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素和白蛋白水平均有顯著改善，益生菌組數字連接實驗(NCT-A)和數字符號實驗(DST)值也較對照組有了明顯改善。即益生菌對腸道功能屏障有保護作用，可改善MHE患者的肝功能，改善MHE患者神經心理學測試結果。一項薈萃分析顯示[22],益生菌在減少NCT(第4周)、預防OHE發展(第4周)和改善MHE方面優于安慰劑或不干預；益生菌在降低血清氨水平(第4周和第8周)、改善MHE(第4周和第12周)和阻斷OHE發展(第4周和第8周)方面的功效與乳果糖治療基本相當。另一研究發現，在完成2個月研究干預后，益生菌組和乳果糖組分別有69.7%、62.5%的患者MHE有改善,且益生菌治療不低于標準處理——乳果糖[23]。可見，益生菌在MHE治療上作用明顯，且安全性較好。

四、中醫治療

中醫治未病思想“既病防變”，對于預防MHE進一步演變為嚴重的肝性腦病具有重要指導意義，在中醫上，其主要病機是腑氣不通、腦竅蒙蔽，病位在肝、大腸、腦[24]。近年來，中藥在MHE的治療上突顯了一定優勢。研究發現，大黃煎劑保留灌腸[25]、清腸合劑保留灌腸[26]治療MHE患者均優于乳果糖治療。李晶瀅等研究[27]發現乳果糖聯合地黃飲子治療MHE患者的總體療效優于單用乳果糖，安全性較好。蘇紅慧等[28]研究顯示，加用針刺十三鬼穴較乳果糖聯合雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊治療MHE患者效果更顯著，能夠改善患者神經心理學測試結果，顯著降低輕微型肝性腦病患者血氨、肝功能水平，可見，中醫對MHE患者的療效顯著。

五、其他治療方式

(一)抗氧化治療 與基線神經心理學測試相比，抗氧化劑聯合葡萄糖酸鋅組與乳果糖組相比MHE患者的NCT-A、DST均有顯著改善，補充抗氧化劑和鋅可顯著降低MHE患者血氨水平，可改善肝功能、Child- Pugh評分[29]。

(二)乙酰左旋肉堿 一項網絡薈萃分析[30]比較乳果糖、益生菌、利福昔明、LOLA、乙酰左旋肉堿，五種藥物對MHE的療效，結果高度提示乙酰左旋肉堿治療MHE療效最好。

(三)低光亮度療法(Low-light-level therapy，LLLT) 研究[31]提出LLLT作為一種新的神經治療方法，旨在改善MHE患者條件記憶。

(四)白藜蘆醇 研究[32]發現白藜蘆醇在焦慮、抑郁、血氨水平上有一定的效果，并可以改善MHE患者生活質量。

六、小結與展望

綜上，雖然MHE的發病機制尚未完全闡明，目前尚無診斷金標準，但加強終末期肝病(ESLD)患者MHE的管理是十分重要。對神經心理學測試異常的ESLD患者，應早期積極干預，調離危險性高的職業、合理飲食、祛除誘因、并選用合適的藥物治療。乳果糖、LOLA、利福昔明、益生菌制劑在逆轉MHE、改善認知功能、改善肝功能等方面均表現出較好的療效，LOLA對MHE和OHE的預防效果很明顯，有研究表明聯合其他藥物效果更佳。此外，有研究發現中醫治療在MHE患者中療效顯著，可考慮中西結合的方式進行干預治療，使ESLD患者受益更多。營養療法、抗氧化劑、低光亮度療法、白藜蘆醇、左旋肉堿，在MHE治療中效果也較好，但相關報道較少，有待進一步考證。糞菌移植作為調節腸道微生態的新方向，但尚未發現此類研究數據。