紅細胞分布寬度在肝臟疾病中的應用進展

吳佳雨 張秉強

紅細胞分布寬度(RDW)是反映紅細胞體積異質性的指標，其值在計算公式上由(紅細胞體積的標準差/平均紅細胞體積)×100%得出[1]，即紅細胞體積的變異系數。許多年來RDW幾乎僅應用于診斷貧血相關疾病[2]，而近年開始廣泛用于慢性阻塞性肺疾病[3]、心力衰竭[4]、冠心病[5]、腎功能不全[6]及各系統腫瘤[7]等疾病中，也有研究顯示RDW在臨床中運用不僅限于慢性疾病人群，也可作為一般人群的預后指標[8]。本文就RDW在肝臟疾病中的應用進展作一綜述。

一、病毒感染相關性肝炎

(一)乙型肝炎 RDW與乙型病毒相關性肝病的嚴重程度：一項meta分析[9]共納入24個符合納入標準的研究，包含了3 272例乙肝患者和2 209例健康人。結論顯示：RDW值在HBV相關肝臟疾病中升高，且急慢性肝衰竭(ACLF)和肝硬化患者的RDW明顯高于慢性乙肝(CHB)患者，CHB患者的RDW明顯高于健康人，故RDW與疾病嚴重程度相關，提示RDW水平可以區分CHB與健康人、ACLF與肝硬化患者。

RDW與乙型肝炎病毒相關性肝病預后：Lou等[10]曾報道RDW是CHB患者3個月死亡的獨立預測因子，但其隨訪時間短，納入人數較少。Wang等[11]回顧性納入了398例CHB相關性肝硬化(CHB-LC)患者并隨訪至終點，隨訪值中位隨訪時間長達33.9月，經過對CHB-LC患者進行多變量Cox回歸分析，明確RDW為CHB-LC相關肝臟病死亡率的獨立預測因子，RDW預測CHB-LC患者1年、3年、5年死亡的AUROC分別為0.696、0.668、0.628。以15.1%為截點，RDW>15.1%的CHB-LC患者的死亡率是RDW<15.1患者的2.2倍。RDW不僅可以評估乙肝患者病情嚴重程度，還可以預測HBV相關性肝硬化患者預后，猜測主要機制有以下幾種。(1) 炎癥：炎癥影響鐵代謝，限制促紅細胞生成素生成，降低了紅細胞的存活率。炎癥細胞因子抑制紅細胞成熟，加速未成熟大體積網織紅細胞進入外周循環，從而導致RDW增加。(2) 營養缺乏：慢性乙型肝炎患者由于長期食欲減退，體內缺乏鐵劑、VB12、葉酸等物質，微量元素的缺乏導致了機體貧血，從而增加了紅細胞體積的異質性。(3) 氧化應激：氧化應激是指機體氧化與抗氧化之間的平衡被打破，過度的抗氧化反應損傷了核酸、蛋白質、脂質等物質。氧化應激通過損傷紅細胞，降低紅細胞壽命，使循環中紅細胞異型性增加。(4) 門靜脈高壓：門靜脈高壓導致脾腫大，加速紅細胞破壞，未成熟紅細胞向外周血釋放，從而使RDW升高。

(二)丙型肝炎 金蕾等[12]在一項回顧性研究中收集了慢性丙型肝炎(HCV)和HCV肝硬化患者共120例，結果發現HCV肝硬化患者的RDW明顯增加，HCV-RNA陽性組與HCV-RNA陰性組之間RDW無明顯差異，即RDW改變與是否感染HCV無關，而與疾病進展有關，但與HBV不同的是，HCV患者的RDW與健康組差異無統計學意義，考慮與研究人群均為中國人有關，我國慢性HCV病情進展較HBV普遍緩慢，故HCV患者與健康組在RDW水平上無明顯差異。

(三)戊型肝炎 目前鮮少有RDW與戊型肝炎相關的研究，在Wu等[13]的研究中探討了關于RDW、中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)、紅細胞分布寬度/淋巴細胞(RLR)三個指標對戊型肝炎患者肝衰竭的預測作用。結論提示，RDW可以預測HEV患者肝衰竭的發生，其敏感性和特異性為(0.58,0.67)，但不如RLR。此外，RDW、NLR、RLR對HEV相關的肝衰竭預后無任何關系。

二、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，目前認為NAFLD是代謝性疾病在肝臟的表現，是全球最常見的慢性肝病，普通成人的NAFLD 患病率介于 6.3%～45%。

Yang等[14]在研究中發現NAFLD患者的RDW明顯高于對照組，故推測RDW是NAFLD的一個預測因子，這也是第一個建議將RDW作為NAFLD預測因子的研究。而Kim等[15]則發現RDW升高與NAFLD的進展期纖維化獨立相關，但其研究具有一定限制性，所有患者并未通過活檢明確纖維化程度，Dogan等[16]的研究中所有納入者均采取了肝活檢標本，進一步證實RDW是評價非酒精性脂肪性肝炎癥程度的一種靈敏、特異的非侵入性指標。RDW以13.3%為截點，區分輕度和重度炎癥的特異性為73.3%，敏感性為79.5%。

RDW作為NAFLD病情評估指標的機制尚不明確，主要考慮與炎癥和氧化應激有關。炎癥反應不僅影響鐵代謝，抑制促紅細胞生成素產生，還縮短紅細胞壽命。目前RDW與NAFLD相關研究仍較少，RDW的動態改變在NAFLD患者的疾病進程是否存在意義，以及RDW是否與NAFLD患者預后及并發癥有關尚無研究證實，更多的多中心、隨機、前瞻性研究需要進一步開展。

三、自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是一組由于自身免疫異常導致的肝臟疾病，其特點是血清中包含自身抗體，包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎以及其他自身免疫病所致肝臟受累。

(一)自身免疫性肝炎(AIH) 研究表明，AIH患者的肝臟病理變化是以淋巴細胞和漿細胞浸潤為主的炎癥，炎癥也是肝纖維化和肝硬化發展的主要因素[17]。有效評估肝臟炎癥，選擇最佳治療時機能夠得到更好的治療效果并改善AIH患者預后。肝臟活檢一直被認為是肝臟疾病組織學分期的金標準，但由于其成本高、采樣誤差、觀察者差異及并發癥等缺點，肝臟活檢在臨床運用中受到限制，因此，當前臨床實踐中需要一個創傷小、成本低、客觀的指標評估肝臟炎癥程度。Wang等[18]回顧性納入了92例AIH患者，按Scheuer評分將所有患者分為顯著炎癥組和輕度炎癥組。結果顯示，RDW水平與肝臟炎癥分級呈正相關，RDW預測明顯炎癥的ROC面積為0.739，敏感性和特異性分別為67.80%和75.76%，RDW不僅是顯著炎癥的獨立預測因子，診斷效果還優于丙氨酸氨基轉移酶(P=0.003)和免疫球蛋白G (P=0.049)。

(二)原發性膽汁性膽管炎(PBC) Wang等[19]共納入了93例PBC患者，按照肝活檢結果分為早期組和晚期組，經過統計分析，晚期組的RDW明顯高于早期組，RDW預測PBC患者組織學嚴重程度的ROC曲線下面積為0.66，特異度可高達92.9%，而靈敏度僅為33.3%，提示RDW可作為一個排除重度PBC的良好指標。PBC實質上是一種自身免疫性疾病，以血液中主要炎癥細胞因子升高為主要特征，如IL-5、IL-6、IL-10等。推測RDW在PBC患者中顯著升高的主要機制為炎癥因子所介導，其次是營養缺乏和門靜脈高壓。目前關于RDW與PBC相關的研究甚少，主要機制尚不明確，仍需更多設計良好的臨床研究深入探究RDW與疾病之間的潛在機制。

四、肝硬化

肝硬化是由一種或多種病因長期、反復作用導致彌漫性肝損害，早期由于肝臟代償功能較強可無明顯癥狀，晚期則可出現肝功能損害和門脈高壓等失代償表現。肝硬化失代償期(AD)為肝臟疾病終末狀態，預后較差，故在病情較穩定時評估患者死亡的風險，有助于鑒別患者臨床風險程度，節省人力和物質資源。據研究顯示[20]，RDW可獨立預測急診科肝硬化急性失代償患者1個月的死亡率。這是一項回顧性研究，無法用最新的評分標準將所有AD患者區別于肝衰竭患者，因此其短期死亡率可能高于既往研究，故將來需要更多前瞻性研究證實這一結論。

五、原發性肝細胞肝癌(pHCC)

目前已有較多研究顯示，RDW與肺癌[21]、卵巢癌[22]、非霍奇金淋巴瘤[23]等多種惡性腫瘤預后及分期有關，Wei等[24]研究顯示，pHCC患者的RDW顯著高于健康對照組，RDW與白蛋白呈負相關，與PT呈正相關，且RDW隨著Child-Pugh評分等級增高而增高，故RDW可以作為評估pHCC患者肝功能的指標。另外，該研究提出RDW與肝癌患者分期無關，此結論與之前研究相悖，可能是不同分期的RDW差異被共同的肝損傷所掩蓋導致，Zhao等[25]在研究術前RDW在肝癌根治切除術中意義時就發現，RDW與肝癌分期有關聯。

RDW不僅可以評估pHCC患者肝功能狀態，還可以預測死亡風險。有文章報道[26]，RDW是pHCC的獨立生存預測因子，在肝癌診斷后的第一年內，診斷時所測RDW值>14.6%的患者的死亡風險是RDW<14.6%的4.2倍。在一項多中心前瞻性隊列研究中也發現[27]，基線RDW是接受索拉菲尼治療的肝癌患者短期生存的獨立危險因素，由RDW、CLIP評分和索拉菲尼相關性腹瀉三個變量組合的logistic回歸模型對3個月生存期具有良好的預測準確性，其AUROC可達0.815。

“肝炎-纖維化-肝癌”被認為是肝癌發展的三部曲，在糾正貧血，以及排除營養不良的患者后，RDW仍然與死亡率有密切的關系，故推測主要機制與肝癌患者機體長期炎癥狀態有關，但目前尚無確切的證據證明RDW的升高與炎癥直接相關。

六、小結

肝臟疾病早期癥狀不明顯，肝病確診依靠肝活檢。肝活檢是肝臟纖維病變嚴重程度的金標準，但因其涉及費用、創傷等問題，臨床中較少患者通過肝活檢診斷肝臟疾病，通常是臨床醫生結合病史、臨床癥狀、實驗室檢查及影像學結果綜合判斷，因此有必要確定一個良好的診斷及預測模型，而RDW是血常規中的一個指標，具有價格低廉、操作簡單、客觀、創傷小等優勢，但當前臨床研究仍較少，更多的設計嚴謹、多中心、前瞻性隨機對照研究需繼續開展。就目前各研究成果顯示，RDW有診斷及預測肝臟疾病的功能，但其靈敏度及特異性稍低，未來研究可以基于融合更多臨床簡單易獲取的指標建立模型，從而提高準確性。