抗Yo抗體陽性的帕金森綜合征1例報道及文獻復習

時麗麗，王金玲，劉 霞，吳艷艷，王培昌

（首都醫科大學宣武醫院檢驗科，北京 100053）

神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是一類與腫瘤相關的影響中樞神經系統和外周神經肌肉系統的綜合征。包括抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗腦衰蛋白反應介導蛋白（collapsin response mediator protein，CRMP）抗體、抗Aamphiphysin抗體在內的特異性抗體檢測可輔助診斷副腫瘤綜合征[1]。副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是一種罕見的PNS，與抗Yo抗體陽性相關，其患者大多數為患宮頸內膜癌和乳腺癌的女性[2-3]。PCD的臨床表現為眼球震顫、構音障礙以及軀干和肢體共濟失調。抗Yo抗體陽性在男性中極為罕見，本研究報道1例抗Yo抗體陽性男性患者。

1 病例資料

患者，男，68歲。主因“記憶力下降4年，尿頻尿急3年，行走緩慢1年”入院。患者4年前無明顯誘因出現記憶力下降，表達困難。3年前出現尿頻尿急，1年前出現精細動作笨拙，走路不穩，雙腳有踩棉感，伴有意識喪失。3個月前無明顯誘因出現尿失禁，雙下肢無力，就診于當地醫院，診斷為急性腦梗死。輸液治療后，癥狀未見明顯改善。既往史：陳舊性腦梗死，膀胱腫瘤術后。個人史及家族史無特殊。

2 相關檢查結果

入院查體：神清，言語清晰，用詞稍貧乏。閱讀可，面部表情可，記憶力差，四肢肌力Ⅴ級，四肢肌力稍增高，格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）為15分，美國國立衛生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為0分，飲水試驗Ⅰ級，余正常。入院后行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可見廣泛皮質下腦白質損傷，診斷為帕金森綜合征。肝、膽、胰、脾、腎超聲檢查未見異常，顱內動脈超聲未見異常。頸動脈超聲可見動脈粥樣斑塊。肺部電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查示右上肺小結節。前列腺平掃+增強MRI示前列腺重度增生，不排除惡變，建議完善前列腺增強MRI。腦脊液寡克隆檢測、TORCH[TO為剛地弓形蟲（toxoplasma，TOX）；R為風疹病毒（rubella virus，RV），C為巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV），H為單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）]檢測、隱球菌檢測、結核分枝桿菌檢測均為陰性。腦脊液Cl-和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A水平升高。血、腦脊液自身免疫性腦炎抗體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）、神經脊髓炎抗體（水通道蛋白4）均為陰性，抗核抗體譜檢測均為陰性，副腫瘤綜合征相關抗體（抗Hu抗體、抗Ri抗體、抗Ma2抗體、抗CRMP5抗體）均為陰性。腦脊液抗Yo抗體為陰性，血清抗Yo抗體強陽性。結合臨床特征，診斷為PNS。

實驗室檢查結果：甲狀腺球蛋白抗體10.00 IU/mL（參考區間0～4 IU/mL）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體225.4 IU/mL（參考區間0～9 IU/mL），補體（complement，C）3 0.70 g/L（參考區間0.79～1.52 g/L）、C4 0.12g/L（參考區間0.16～0.38 g/L），前列腺特異性抗原8.55 ng/mL（參考區間0.01～4.00 ng/mL）、游離前列腺特異性抗原1.63 ng/mL（參考區間0.01～0.50 ng/mL）。生化項目、凝血項目、自身免疫性疾病相關篩查項目均未見明顯異常。患者及家屬拒絕進一步治療，要求出院。

3 討論

副腫瘤綜合征是由腫瘤細胞釋放的自身免疫性抗原導致的一種罕見的臨床癥狀，與腫瘤分期無關[4]。神經性抗體可影響中樞神經系統、外周神經系統和肌肉神經接點，引起多種神經癥狀。GIOMETTO等[5]研究發現，副腫瘤綜合征患者可能只出現神經系統癥狀而無腫瘤的臨床癥狀。原發腫瘤可通過PNS被確診。如果神經系統癥狀為主要癥狀，那么原發腫瘤的診斷就會變得更加困難，治療也會被延誤。對合并PNS的腫瘤患者的隨訪研究發現，有37.2%的患者死于腫瘤疾病進展，有27.0%的患者死亡原因與PNS有關[5]。由此可見，PNS的診斷至關重要。

根據PNS診斷標準[6]中的條例2（癌癥治療好轉后的非典型神經系統綜合征，且該綜合征不能自行緩解）和條例4（存在典型或非典型神經系統綜合征并伴有公認的抗體，如抗Hu、Yo、Ri、CRMP5、Ma2或Amphinophysin抗體），本例患者可診斷為PNS。本實驗室檢測抗Yo抗體的方法為免疫印跡法，試劑盒由德國歐蒙公司生產，是目前臨床已廣泛使用的商品化試劑盒。盡管缺少基于組織切片和轉染細胞的間接免疫熒光法的佐證，但通過復檢，結合該患者臨床表現，基本可確定為抗Yo抗體陽性，后續將會對本病例繼續進行研究。

PCD是由腫瘤誘導的針對小腦自身抗原的自身免疫反應，可引起一系列的神經系統疾病。有近30種抗體與這種疾病有關，最相關的是抗Yo抗體，陽性率可達50%[7-8]。在患小腦共濟失調和抗Yo抗體陽性的患者中，有90%～98%可檢出腫瘤，其中絕大多數為盆腔癌和乳腺癌[9]；在男性病例中，大部分為胃腸道和前列腺的腺癌[10]。但PCD主要累及女性，男性患者極為罕見[11]。

抗Yo抗體首次被發現是在PCD患者Purkinje細胞產生的抗體中。抗Yo抗體一般為IgG1亞型，IgG2、IgG3、IgM和IgA亞型較少見，主要存在于血液或腦脊液中[12]。抗Yo抗體可結合Purkinje細胞內游離和結合的核糖體、內質網和高爾基體[13]。抗Yo抗體結構包括2個部分：小腦變性相關蛋白2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）和1個獨特的六氨基酸序列（L/FLEDVE）[14]。CDR2蛋白在轉錄調控中起著多種作用。CDR2 mRNA可以在所有神經元中找到，但其表達僅限于Purkinje細胞、部分腦干區域和精原細胞，而這些部位都是免疫豁免區[15]。卵巢癌和乳腺癌患者CDR2蛋白會出現過表達，而這種蛋白免疫耐受的喪失是因其觸發了自身抗體的合成。

帕金森綜合征一般依靠臨床癥狀和組織病理學結果確診[16]。與自身免疫性帕金森綜合征相關的文獻報道較少，以副腫瘤綜合征形式出現的自身免疫性帕金森綜合征均為單一病例報道，共4例[17-20]。這些報道定義了一種可治療的帕金森綜合征，即自身免疫性非典型帕金森綜合征，以非典型帕金森綜合征和神經元特異性抗體為特征。但不同患者病因不同，治療方式相差也較大。本例患者行美多芭負荷試驗，最大改善率僅25%。