肌源性因子調控骨代謝的研究進展

周冰娜，李 梅

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 內分泌科 國家衛生健康委員會內分泌重點實驗室，北京 100730)

肌肉和骨骼是運動系統不可分割的重要組成部分，在支撐身體、完成運動、保護重要內臟器官及機體內環境穩態等方面發揮重要作用。隨著社會人口老齡化，骨質疏松癥、肌少癥等骨骼肌肉疾病已成為重要的公共健康問題。骨質疏松癥是以骨強度受損，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。肌少癥是以進行性肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉功能減退為特征的疾病[2]。骨質疏松癥和肌少癥患病率隨年齡增長而升高。肌肉量減少與骨密度減少呈正相關[3]，且肌少癥患者罹患骨質疏松癥、發生跌倒的風險增加。因此，肌少癥與骨質疏松癥息息相關，相互影響，但其相互關聯的機制尚不十分清楚。

肌肉和骨骼共同受機體多種因素的調控，以往認為肌肉與骨骼的關聯主要是力學調控，骨骼為肌肉的附著點，而肌肉給予骨骼力學負荷，并調節骨骼的新陳代謝。然而，近年來研究發現肌肉和骨骼不僅具有運動功能，更是重要的內分泌組織，肌肉可通過內分泌活性來調控骨穩態[4]。由肌細胞響應肌肉收縮而合成和分泌的一組細胞因子和蛋白質，稱為肌源性因子(myokines)[5]。肌源性因子不僅在調節肌肉代謝方面發揮自分泌功能，且在遠處器官和組織(如骨骼、脂肪組織、腦和肝臟)發揮旁分泌和內分泌調節功能。肌源性因子對骨骼的生長、發育、功能具有重要調控作用[6]，為了更好地理解肌肉與骨骼間的調控網絡，本文綜述調節骨代謝的肌源性因子的最新研究進展，為治療骨骼肌肉疾病提供新的靶點。

1 對骨骼有調控作用的肌源性因子

肌源性因子主要包括小分子肽、生長因子、細胞因子和小分子有機酸等，其中對骨骼功能和代謝具有調控作用的主要包括：肌生長抑制素(myostatin)、小分子有機酸β-氨基異丁酸(β-aminoisobutyric acid,BAIBA)、多種白介素(interleukins,IL-6、IL-7、IL-8和IL-15)、鳶尾素(irisin)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、成纖維細胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、成纖維細胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、核心蛋白聚糖(decorin)、肌連素(myonectin)、神經膠質細胞分化調節因子樣因子(meteorin-like,METRNL)等[6]。對肌源性因子研究的逐漸深入，揭示了肌肉與骨骼間的相互聯系機制。

2 肌源性因子對骨代謝的調控作用

肌源性因子種類繁多，可調節成骨細胞、破骨細胞和骨細胞的功能，對骨骼分別起到促進合成代謝或促進分解代謝的作用。下面將按照對骨代謝調控作用的差異，對近期研究較多的幾種肌源性因子進行介紹。

2.1 促進骨合成代謝的肌源性因子

2.1.1 鳶尾素(irisin)：鳶尾素是一種約含110個氨基酸的多肽片段，在2012年被發現并命名。鳶尾素接受過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)輔激活因子α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coacti-vator 1α,PGC-1α)調控，其經典作用是參與白色脂肪組織棕色化，增強生熱，改善脂肪沉積和葡萄糖穩態。鳶尾素在調控骨代謝中具有潛在作用。低劑量重組鳶尾素可改善年輕雄性小鼠的皮質骨密度，用鳶尾素治療可有效預防失重小鼠模型的骨丟失[7]。鳶尾素對骨代謝調控作用機制包括以下3方面：直接作用于成骨細胞，通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，促進成骨細胞增殖和分化[8]；靶向作用于骨細胞，調節骨骼重塑，保護骨細胞免于凋亡，促進骨細胞存活[9]；抑制RANKL誘導的破骨細胞分化[10]。因此，鳶尾素可誘導骨形成，減少骨吸收，促進骨骼合成代謝。

2.1.2 β-氨基異丁酸(β-aminoisobutyric acid,BAIBA)：BAIBA是一種小分子有機酸，是骨骼肌運動過程中產生的肌源性因子，它通過激活肝脂肪酸的β-氧化途徑增加能量消耗，觸發白色脂肪組織棕色化，降低心血管疾病風險，改善胰島素抵抗和骨骼肌炎癥性反應。BAIBA對骨代謝有一定的調控作用，它可防止氧化應激誘導的骨細胞凋亡，預防體內骨骼和肌肉的損失，是一種骨保護因子[11]。BAIBA通過與D型Mas相關G蛋白偶聯受體(mas-related G protein-coupled receptor type D,MRGPRD)進行信號傳導，防止骨細胞線粒體分解，從而保護骨細胞[12]。然而，由于MRGPRD主要在年輕小鼠而非老年小鼠的骨細胞中高表達，因此隨著年齡增長，骨細胞中MRGPRD的表達逐漸下降，BAIBA對骨細胞的保護作用可能會逐漸減弱[12]。

2.1.3 核心蛋白聚糖(decorin)：核心蛋白聚糖是一種小分子蛋白多糖，1978年被分離純化。核心蛋白聚糖為肌生長抑制素的拮抗劑，可與肌生長抑制素結合并抑制其活性，從而減輕肌生長抑制素對肌肉和骨骼的負性作用。此外，核心蛋白聚糖可與骨骼1型膠原蛋白結合，促進鈣質沉積和骨基質蛋白形成[13]。模型研究顯示，用核心蛋白聚糖修飾的膠原蛋白水凝膠可將骨形態發生蛋白2和微血管碎片共同遞送至損傷組織，用以治療復合骨骼-肌肉損傷[14]。因此，核心蛋白聚糖具有促進骨骼合成代謝及礦化的作用。

2.2 促進骨分解代謝的肌源性因子

2.2.1 肌生長抑制素(myostatin)：肌生長抑制素又稱為生長分化因子8(growth differentiation factor-8,GDF-8)，是轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族的成員，在1997年首次被報道。肌生長抑制素主要由骨骼肌細胞合成和分泌，是一種對骨骼肌質量具有負性調控作用的肌源性因子[15]。肌生長抑制素也可調節骨發育和骨修復，抑制骨形成，促進骨吸收[16]。肌生長抑制素可抑制機械刺激過程中成骨因子的表達，抑制骨髓間充質干細胞的成骨分化。肌生長抑制素可下調成骨細胞分化的關鍵調節因子Runt相關轉錄因子2(Runt-related transcription factor 2,RUNX2)，并抑制Wnt/β-連環蛋白通路(Wnt/β-catenin pathway)，通過Wnt下調而減少成骨細胞的分化和活性[17]。肌生長抑制素通過激活骨保護素/核因子-kB受體活化因子配體/核因子-kB受體活化因子(osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor-κB ligand/receptor activator of nuclear factor-κB,OPG/RANKL/RANK)通路，誘導骨細胞中RANKL的過度表達，并上調破骨細胞分化基因，從而增強破骨細胞活性[18]。因此，肌生長抑制素通過減少骨形成和增加骨吸收對骨量產生負性調控作用。

2.2.2 神經膠質細胞分化調節因子樣因子(meteorin-like,METRNL)：METRNL是一種分泌蛋白，它與神經膠質細胞分化調節因子(meteorin)在蛋白序列有40%的同源性,因而得名。運動誘導骨骼肌合成和分泌METRNL,其在抑制脂肪組織炎性反應、促進脂肪棕色化中發揮重要作用[19]。METRNL可調節骨生成，對成骨細胞分化有顯著抑制作用[20]。METRNL過表達可顯著抑制骨保護素(osteoprotegerin,OPG)和骨橋蛋白(osteopontin,OPN)mRNA的表達，從而增加破骨細胞活性，且METRNL過表達可抑制礦化結節的形成，從而負性調控骨代謝[20]。

2.3 對骨代謝調控具有雙重作用的因子

IL-15是一種促炎性細胞因子，可在多種組織中檢測到，包括心臟、肺、肝和腎，但由于其在胎盤和骨骼肌中含量最高，最近IL-15被認為是一種肌源性因子。IL-15可調節T淋巴細胞和自然殺傷細胞的活化和增殖，從而參與炎性反應。IL-15對于骨代謝調控具有雙重作用。IL-15可誘導破骨細胞分化和RANKL分泌，刺激破骨細胞形成，從而促進骨吸收[21]。然而，IL-15激活的自然殺傷細胞可以劑量依賴性方式觸發破骨細胞凋亡，導致骨吸收下降[22]，從而減少骨侵蝕。因此，IL-15對骨代謝可能具有雙重調控作用，其作用機制值得深入研究。

3 肌源性因子的應用前景

肌源性因子不僅能夠調節成骨細胞、破骨細胞和骨細胞的功能，還影響肝臟、脂肪組織和腸道的功能，調控肝細胞因子和脂肪因子，進一步調節骨形成和骨吸收過程[23]。因此，肌源性因子未來有可能成為骨骼、肌肉疾病的診斷或治療靶點。肌源性因子可作為新型生化標志物，反映肌肉和骨骼的代謝情況，因此肌源性因子在疾病診斷中具有一定的價值，如鳶尾素可作為肌少癥的早期診斷和分期的潛在生化標志物[24]，健康兒童人群中血清鳶尾素水平與骨礦物質含量呈正相關，提示鳶尾素可能作為兒童時期骨骼形成的標志物之一[25]。此外，肌源性因子可能成為多種骨骼和肌肉疾病的治療靶點。肌生長抑制素可能成為治療肌肉減少癥[26]、類風濕關節炎和骨質疏松癥的靶點。肌生長抑制素抗體(LY2495655)能夠增加75歲以上、曾有跌倒史的老年患者的肌肉含量，并改善肌肉力量。鳶尾素可作為治療骨質疏松癥的靶點，重組鳶尾素可有效預防失重小鼠模型的骨丟失與肌肉質量下降[7]。增強β-氨基異丁酸信號通路作用，可能研發保護骨細胞的藥物[11]。

4 問題與展望

肌肉和骨骼間存在復雜的調控網絡，肌肉不僅具有運動功能，也是重要的內分泌組織。由于肌源性因子對肌肉骨骼系統的調控作用，其未來的應用前景十分廣闊。關于肌源性因子，未來還有許多問題值得深入研究，包括：肌源性因子調控骨代謝是否具有劑量效應關系？不同肌源性因子在骨代謝調控中是否存在交互影響？肌源性因子對骨骼外組織器官具有怎樣的作用？如何針對肌源性因子研發治療肌少癥和骨質疏松癥等疾病的藥物？等等。

因此，肌源性因子作為肌肉和骨骼相互作用的紐帶，對其進行深入研究不僅能夠更好地解析肌肉組織的內分泌功能，以及骨骼和肌肉間精細的內分泌調控機制，也將為多種肌肉和骨骼疾病的防治，開啟新的視角。