妊娠期血小板減少診療進(jìn)展

劉中娜，蔣榮珍，滕銀成

(1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科，上海 200025)

目前，國際上將血小板減少癥定義為血小板計數(shù)<150×109/L，妊娠期發(fā)病率為7%～12%[1]。一般只有當(dāng)血小板計數(shù)<100×109/L時才被認(rèn)為有臨床意義[2]。國內(nèi)通常將兩次血小板計數(shù)<100×109/L診斷為血小板減少。正常妊娠時，由于血液稀釋、外周組織消耗增加以及聚集增加，血小板計數(shù)會出現(xiàn)生理性降低，此時引起的癥狀較輕，不會對母兒產(chǎn)生不良影響。而妊娠期繼發(fā)于系統(tǒng)疾病的血小板減少常與母體出血并發(fā)癥、早產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎等相關(guān)。妊娠期間的血小板減少大多是由于血小板破壞增加，主要包括免疫性破壞[如免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)、血栓性血小板減少癥(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)]、血小板活化異常(藥物性血小板減少等)、大量失血(彌散性血管內(nèi)凝血)或暴露于異常血管(子癇前期)等導(dǎo)致的血小板消耗[3]。妊娠期血小板生成減少的情況并不多見，常與骨髓疾病(如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征)或營養(yǎng)不良(維生素B12、葉酸缺乏等)有關(guān)，其中妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia，GT)、子癇前期、HELLP(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelet count syndrome)綜合征為妊娠所特有[4]。總之，血小板計數(shù)越低，導(dǎo)致不良母嬰結(jié)果的風(fēng)險越大。現(xiàn)就妊娠期血小板減少的診療進(jìn)展予以綜述。

1 妊娠期血小板減少的診斷

1.1GT GT患者既往無非孕期血小板減少史，在妊娠期血小板減少的患者中發(fā)病率最高，約占75%，發(fā)病原因可能為血液稀釋及清除能力增強(qiáng)[4]。GT可以發(fā)生在妊娠的各個階段，但最常發(fā)生于妊娠中晚期，血小板計數(shù)通常>75×109/L[5]。患者無臨床癥狀，無出血史，大多不需治療或者接受積極治療，也無須額外的檢測或特殊護(hù)理，血小板計數(shù)大多于產(chǎn)后1～2個月恢復(fù)至正常水平，在隨后的妊娠中血小板減少可能再次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率>50%，曾經(jīng)患有GT的婦女再次發(fā)生GT的風(fēng)險是既往無GT婦女的14.2倍[6]。GT與妊娠結(jié)局無關(guān)，通常不會增加產(chǎn)婦出血并發(fā)癥和胎兒血小板減少癥的風(fēng)險。一般可通過產(chǎn)后血小板計數(shù)恢復(fù)正常排除其他診斷[1]。

1.2妊娠期高血壓疾病 妊娠期高血壓相關(guān)疾病(包括子癇前期、HELLP綜合征等)占妊娠期血小板減少的15%～22%，為妊娠所特有，是導(dǎo)致產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率及病死率高的重要原因[7-9]。導(dǎo)致妊娠期高血壓相關(guān)疾病患者血小板計數(shù)降低的病因可能與子癇前期-子癇病理生理機(jī)制相關(guān)[10-11]。HELLP綜合征的發(fā)病率為0.2%～0.8%，表現(xiàn)為溶血(外周血涂片見變形、破碎紅細(xì)胞，總膽紅素≥20.5 μmol/L)、肝酶升高(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥40 U/L或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥70 U/L，乳酸脫氫酶升高)以及血小板減少(血小板計數(shù)<100×109/L)，可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血、胎盤早剝、肝破裂、肺水腫、急性腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，不僅嚴(yán)重威脅孕產(chǎn)婦生命，同時增加早產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎、死產(chǎn)等風(fēng)險[12-13]。給予HELLP綜合征患者皮質(zhì)類固醇治療，可促胎兒肺成熟，改善產(chǎn)婦血小板計數(shù)，降低肝酶。Cavaignac-Vitalis等[14]回顧性分析118例HELLP綜合征患者的妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)母胎狀態(tài)情況穩(wěn)定時，可期待治療48 h后終止妊娠，同時可降低產(chǎn)后出血、新生兒急性呼吸窘迫綜合征等發(fā)生風(fēng)險，而血小板計數(shù)在產(chǎn)后24～48 h通常降低，隨后迅速恢復(fù)。Burrows和Kelton[1]研究發(fā)現(xiàn)，有妊娠期高血壓疾病相關(guān)血小板減少的產(chǎn)婦新生兒發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險增加1.8%。早產(chǎn)和胎兒生長受限與新生兒血小板減少的可能性增加相關(guān)，與母體血小板計數(shù)無關(guān)[15]。短期期待治療、及時終止妊娠是最佳選擇。

1.3妊娠合并免疫相關(guān)性血小板減少癥

1.3.1ITP ITP是孕早期血小板減少的最常見原因，占妊娠期血小板減少總數(shù)的1%～4%，每1 000例孕婦中有1～2例患病[16]。血小板計數(shù)<50×109/L的ITP的發(fā)生率僅為0.85/10萬孕次[17]。ITP是臨床排除性診斷，排除其他病因(如自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、惡性血液病、慢性肝病脾功能亢進(jìn)、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等)后，血小板減少(<100×109/L)即可診斷，ITP骨髓象常表現(xiàn)為巨核細(xì)胞增多或正常、有成熟障礙等。ITP病因目前尚不明確，可能與免疫失耐受相關(guān)。除了經(jīng)典的免疫發(fā)病機(jī)制外，近年來還發(fā)現(xiàn)了許多新的作用途徑，如去唾液酸化、B細(xì)胞激活因子作用、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞功能異常、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1/Th2平衡漂移、CD4+CD25+T細(xì)胞功能缺陷、白細(xì)胞介素-23/Th17途徑調(diào)控等[18]。按致病原因ITP可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性ITP是指除外其他明顯或潛在的病因，以孤立的血小板減少為特征的一種后天的免疫介導(dǎo)紊亂；繼發(fā)性ITP是指由潛在基礎(chǔ)疾病或藥物使用引起的所有形式的免疫介導(dǎo)的血小板減少。ITP常導(dǎo)致中至重度血小板減少，沒有特異的病理、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，患者可無癥狀，也可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、紫癜、瘀斑以及牙齦出血或經(jīng)量過多，臨床癥狀與血小板降低程度相關(guān)[19]。與GT不同，終止妊娠并不能緩解ITP患者血小板減少情況，需要產(chǎn)后長期隨訪血小板計數(shù)。ITP孕婦分娩時，應(yīng)在可監(jiān)護(hù)嚴(yán)重血小板減少新生兒的環(huán)境下完成，通過臍帶的靜脈穿刺來確定臍帶血的血小板計數(shù)。新生兒肌內(nèi)注射(如維生素K)或選擇性手術(shù)(如男性包皮環(huán)切術(shù))應(yīng)延遲，直至明確血小板計數(shù)。

1.3.2胎兒-新生兒同種免疫性血小板減少癥(fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia，F(xiàn)NAIT) FNAIT是指胎兒從父方遺傳的某種血小板特異性抗原通過胎盤進(jìn)入母體，刺激缺乏該抗原的母親發(fā)生同種免疫，產(chǎn)生抗胎兒血小板特異性抗原抗體，該抗體再經(jīng)過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)破壞胎兒血小板，引起胎兒或新生兒血小板減少[20-21]。相當(dāng)于新生兒Rh溶血病的血小板減少癥，約每11 000例新生兒中就有1例出現(xiàn)嚴(yán)重的出血并發(fā)癥[22]。產(chǎn)科治療妊娠合并FNAIT的主要目的是預(yù)防胎兒顱內(nèi)出血及其相關(guān)并發(fā)癥。當(dāng)出現(xiàn)不明原因的胎兒或新生兒血小板減少、出血或超聲檢查結(jié)果提示存在持續(xù)的顱內(nèi)出血時，應(yīng)懷疑FNAIT。血小板計數(shù)<50×109/L的FNAIT患兒中有約15%可發(fā)生顱內(nèi)出血[23]。顱內(nèi)出血可發(fā)生在宮內(nèi)，其中半數(shù)(52%)可在孕檢超聲中發(fā)現(xiàn)，超聲表現(xiàn)為腦室內(nèi)出血、腦室周圍出血和腦實質(zhì)出血[24]。目前尚無最佳的治療方案，常見的方法為連續(xù)胎兒采血、宮內(nèi)血小板輸注以及每周母體靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)或加用糖皮質(zhì)激素等[25]。Winkelhorst等[26]的薈萃分析顯示，妊娠合并FNAIT的非侵入性治療方法在預(yù)防因血小板減少癥引起的胎兒和新生兒出血方面與宮內(nèi)血小板輸注療效相當(dāng)，連續(xù)胎兒采血和宮內(nèi)血小板輸注并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高(為11%)，其中1/3導(dǎo)致胎兒或新生兒死亡；孕婦最常見的無創(chuàng)治療方法是IVIG，主要以每周1 g/kg的劑量進(jìn)行，僅IVIG治療預(yù)防新生兒顱內(nèi)出血的成功率為98.7%。

1.4TTP TTP妊娠期發(fā)病率為1/20萬，由于體內(nèi)血管性血友病因子和ADAMTS(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs)13活性缺乏，微血管內(nèi)血小板血栓廣泛形成，導(dǎo)致多器官多臟器功能受損[27]。血漿ADAMTS13活性在子癇前期和HELLP綜合征(中位數(shù)31%，范圍12%～43%)中可能減少，但在遺傳性和獲得性TTP中通常<10%，可作為診斷TTP的重要輔助指標(biāo)[28]。TTP的并發(fā)癥包括血栓引起的胎盤梗死、胎兒生長受限、胎兒宮內(nèi)死亡或子癇前期，TTP患者如未治療，病死率為90%，治療后孕產(chǎn)婦的存活率>90%[29]。在妊娠中期發(fā)生TTP時，胎盤廣泛缺血導(dǎo)致的胎兒死亡很常見，但當(dāng)TTP接近足月且成功進(jìn)行孕產(chǎn)婦治療時，健康活產(chǎn)的發(fā)生率為75%～90%[5]。妊娠期TTP患者同非妊娠患者一樣可采用血漿置換治療以除去部分血小板抗體，規(guī)律的血漿置換可以允許TTP患者繼續(xù)妊娠[30]。

2 妊娠期血小板減少的治療

如果診斷為妊娠期血小板減少，建議每2～4周檢查血小板計數(shù)。如果血小板計數(shù)降至80×109/L以下，尤其是當(dāng)孕周>34周時，可以考慮每周評估[31]。治療的目標(biāo)是提高血小板閾值以保證麻醉安全和減少血小板減少相關(guān)的產(chǎn)后出血并發(fā)癥[32]。GT無需人為干預(yù)措施，而妊娠期高血壓相關(guān)疾病血小板減少癥的治療聚焦于原發(fā)病，妊娠合并ITP則相對復(fù)雜。

2.1一般治療 糖皮質(zhì)激素和IVIG為一線治療方案[33]。糖皮質(zhì)激素用于無危及生命的出血癥狀，療效在使用后2～7 d顯現(xiàn)，被認(rèn)為安全、有效[[34-35]]。但目前糖皮質(zhì)激素用藥的初始劑量尚未達(dá)成共識。有學(xué)者證實，大劑量地塞米松(40 mg×4 d)治療ITP方案的有效率高達(dá)85%，約50%的患者可長期緩解[36]。90%的潑尼龍在胎盤代謝，較少通過胎盤，推薦孕期使用，口服潑尼龍可從低劑量[0.5～2 mg/(kg·d)]開始[37]，并逐漸調(diào)整劑量至最小維持劑量以達(dá)到安全血小板計數(shù)(30×109/L)。產(chǎn)后糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量，防止戒斷反應(yīng)，避免血小板計數(shù)迅速降低。目前尚未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素對新生兒血小板計數(shù)有影響，也無證據(jù)表明孕婦使用糖皮質(zhì)激素對新生兒生長、發(fā)育有影響[38]。但應(yīng)注意大劑量糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用可能致孕婦體重增加，發(fā)生高血壓、高血糖癥、骨質(zhì)疏松癥等[5]。此外，還有睡眠不良、情緒障礙、感染風(fēng)險增加和胃炎等不良反應(yīng)[32]。曾有文獻(xiàn)報道，妊娠早期大劑量使用糖皮質(zhì)激素與胎兒唇腭裂風(fēng)險增加有關(guān)[39]。

當(dāng)患者對糖皮質(zhì)激素沒有反應(yīng)或有不良反應(yīng)時，IVIG可作為一線治療以迅速增加血小板計數(shù)或維持安全血小板計數(shù)。2019年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會建議，初始給予1 g/kg的單次劑量IVIG治療，必要時重復(fù)使用，最初的反應(yīng)通常在1～3 d發(fā)生，在2～7 d達(dá)峰值[37]。國內(nèi)臨床上一般IVIG 0.4 g/(kg·d)×5 d，作用可持續(xù)1～4周，必要時重復(fù)使用。使用IVIG治療的費(fèi)用昂貴且可用性有限，需與有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)師交流合作。抗RhD免疫球蛋白是一種凍干血漿免疫球蛋白制劑，包含高效價的抗-D抗體，可穿過胎盤，Michel等[40]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抗RhD免疫球蛋白用于難治性ITP對母體安全有效，但其可致急性溶血和貧血等不良反應(yīng)，因此通常不用作為一線用藥。

ITP患者不宜預(yù)防性輸注血小板，血小板輸注應(yīng)僅作為臨時措施，用于控制危及生命的出血以及有出血傾向、侵入前操作或準(zhǔn)備進(jìn)行緊急手術(shù)者[29]。為了降低自發(fā)性出血的風(fēng)險，血小板輸注適用于血小板計數(shù)<10×109/L或者急需手術(shù)且血小板計數(shù)<50×109/L的患者[41]。2017年英國血小板輸注應(yīng)用指南建議，侵入性操作或手術(shù)前的血小板預(yù)防性輸注，腰椎穿刺的血小板計數(shù)應(yīng)≥40×109/L，硬膜外導(dǎo)管插管/拔管的血小板計數(shù)應(yīng)≥80×109/L，大手術(shù)時的血小板計數(shù)應(yīng)>50×109/L；ITP患者宜考慮血小板輸注的同時使用IVIG，陰道分娩者建議血小板維持在50×109/L以上，剖宮產(chǎn)則維持在(70～80)×109/L以上[42]。我國2016年成人ITP治療指南推薦，對于病情十分危急、需要立即提升血小板水平的患者應(yīng)給予隨機(jī)供者的血小板輸注，還可選用IVIG[1 000 mg/(kg·d)×1～2 d]和(或)甲潑尼龍(1 000 mg/d×3 d)或促血小板生成藥物[43]。

2.2手術(shù)治療 如患者有明顯的或持續(xù)性出血，且對一線治療不良反應(yīng)不能耐受或一線治療失敗的妊娠合并ITP患者，可行脾切除術(shù)[44]。2011年美國指南首選切脾治療復(fù)發(fā)難治性ITP，長期有效率為60%～70%[45]。孕早期給予脾切除可增加流產(chǎn)風(fēng)險，孕晚期則存在操作困難的問題，因此宜選擇在麻醉對胎兒影響最小、子宮大小適宜的妊娠中期進(jìn)行。Bleau等[46]對195例接受脾切除的女性ITP患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間進(jìn)行脾切除可能會增加并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。目前仍缺乏評估理想手術(shù)方法(開放與腹腔鏡)風(fēng)險的數(shù)據(jù)，且臨床論據(jù)不足，加之患者及家屬相對保守、傳統(tǒng)的治療觀念以及對治療效果期望值高，均給臨床診療帶來困難，因此行妊娠期脾切除應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.3探索性治療 重組人血小板生成素可用于對一線治療無效的慢性ITP患者。Kong等[47]研究表明，重組人血小板生成素可顯著改善出血癥狀，對妊娠合并ITP的患者是安全、有效的選擇。血小板生成素受體激動劑(羅米思汀和艾曲波帕)可通過胎盤對胎兒骨髓造成影響，因此妊娠期避免使用[48]。1例對糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、IVIG治療無效的ITP孕婦，在妊娠27周后開始使用艾曲波帕，臨床癥狀改善，產(chǎn)后母嬰血小板計數(shù)均正常，隨訪保持臨床穩(wěn)定[49]。

利妥昔單抗的作用機(jī)制是消耗B淋巴細(xì)胞、增加T細(xì)胞數(shù)量，常用劑量為每周100～375 mg/m2，共4次，維持有效時間6～12個月，用藥前使用糖皮質(zhì)激素可減少不良反應(yīng)發(fā)生，1年有效率為40%～60%，5年有效率為20%～25%[45]。利妥昔單抗可通過胎盤對胎兒造成潛在影響，不推薦孕婦使用。有研究報道，利妥昔單抗可導(dǎo)致新生兒暫時性B淋巴細(xì)胞減少，在出生后6個月可消退[50]。另外，給予患血液惡性腫瘤的孕婦利妥昔單抗治療，至今尚無明確的致畸證據(jù)[33]。

羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，無論單獨(dú)使用還是與其他藥物聯(lián)合均可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以及其他自身免疫性疾病[51]。羥氯喹的口服劑量為400 mg/d，藥物耐受性好，但可誘發(fā)消化系統(tǒng)疾病和視網(wǎng)膜沉積[52]。目前已有案例報道顯示，大劑量羥氯喹聯(lián)合激素對系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)難治性血小板減少具有良好的治療效果，并可以長期維持血小板數(shù)量，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生[53]。Kaplan等[54]系統(tǒng)評價與分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前暴露于羥氯喹的自身免疫性疾病患者并未增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，但自然流產(chǎn)率可能與潛在的疾病活動有關(guān)。目前尚無關(guān)于羥氯喹治療妊娠合并ITP的報道，未來還需進(jìn)一步研究。

免疫抑制劑(6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯等)用于難治性ITP患者，起效時間為3～6個月，反應(yīng)率為40%～60%[45]，治療時需綜合考慮藥物的不良反應(yīng)和治療費(fèi)用。Saavedra等[55]回顧性分析比較了接受硫唑嘌呤治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡孕婦和未接受硫唑嘌呤治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡孕婦，發(fā)現(xiàn)胎兒異常率并未增加。

達(dá)那唑的起效時間為3～6個月，反應(yīng)率為57%～67%，療效至少維持1年，長期有效率約為40%[45]。達(dá)那唑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可減少糖皮質(zhì)激素用量，常用劑量為400～600 mg/d，分2～3次口服。Liu等[56]的單中心大型隊列分析顯示，在持續(xù)性或慢性ITP患者中，達(dá)那唑治療的總緩解率為65.0%，與單獨(dú)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，聯(lián)合使用達(dá)那唑與糖皮質(zhì)激素治療的患者復(fù)發(fā)率顯著降低。

氨苯砜的常用劑量為75～100 mg/d，有效率>50%，通常使用3周左右開始起效，如應(yīng)用4～6周無效可考慮更換治療方案[45]。目前尚無數(shù)據(jù)支持達(dá)那唑和氨苯砜的安全性和有效性，因此必須嚴(yán)格避免使用這些藥物[57]。

2019年日本成人ITP管理參考指南指出，在日本根除幽門螺桿菌的療法比皮質(zhì)類固醇治療ITP更有效，且不良反應(yīng)少，建議所有確診為ITP的患者均進(jìn)行幽門螺桿菌感染的檢測，如果確診是攜帶者，無論血小板計數(shù)或出血癥狀如何，均應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行根除治療[58]。在幽門螺桿菌流行的國家(如日本和意大利)，根除幽門螺桿菌感染與ITP的短期和長期療效相關(guān)。日本的一項研究報告指出，在進(jìn)行幽門螺桿菌根除治療的患者中，有50%～70%的患者獲得了血小板反應(yīng)，不僅在輕度病例，在對脾切除術(shù)無反應(yīng)的難治性病例中，如血小板計數(shù)恢復(fù)至100×109/L以上，則長期隨訪的復(fù)發(fā)率降低[59]。然而，在目前的妊娠期血小板減少患者合并幽門螺桿菌感染的相關(guān)研究中，暫未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與妊娠期血小板減少的相關(guān)性[60-61]，尚需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

血小板減少是常見的妊娠期血液系統(tǒng)異常，病因復(fù)雜多樣，部分病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。對于妊娠合并輕、中度血小板減少的孕產(chǎn)婦可給予臨床觀察、監(jiān)測血小板計數(shù)，圍生期加強(qiáng)母胎監(jiān)護(hù)，依據(jù)其產(chǎn)科指征選擇分娩方式；對于合并重度血小板減少的孕產(chǎn)婦，除加強(qiáng)監(jiān)護(hù)外，還需給予孕期干預(yù)措施，盡早明確診斷，依據(jù)原發(fā)病因給予個體化管理，在確保孕婦安全的前提下，重點(diǎn)使血小板上升并維持在相對安全的范圍，同時動態(tài)監(jiān)測血小板水平，并適時終止妊娠，使孕婦安全度過妊娠期。目前相關(guān)治療方案仍缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需進(jìn)一步研究并制訂更合理的診療規(guī)范。