2型糖尿病及二甲雙胍治療對(duì)乳腺癌患者預(yù)后的影響

閻曉路，高哲，杜麗艷，李慶霞

(1.河北省人民醫(yī)院,河北 石家莊 050051；2.邢臺(tái)市第一醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001)

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占首位，約28%左右，嚴(yán)重危害女性生命健康[1-2]。而2型糖尿病也已成為全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，研究推測(cè)2000年至2030年全球成人2型糖尿病患者總數(shù)將從1.7億人增長(zhǎng)至3.6億人[3]。大量研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌與糖尿病存在復(fù)雜的關(guān)系，20%的早期乳腺癌患者患有糖尿病，其相關(guān)機(jī)制包括高血糖、高胰島素血癥等[4-5]。根據(jù)2型糖尿病和惡性腫瘤相關(guān)性研究證實(shí)，2型糖尿病能夠在一定程度上加大罹患乳腺癌的概率，也有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并乳腺癌患者的病死率并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6-7]。二甲雙胍可以改善高血糖、高胰島素血癥，在治療糖尿病同時(shí)發(fā)現(xiàn)其有潛在的抗癌作用[8]，并進(jìn)行了相關(guān)動(dòng)物及細(xì)胞研究探討二甲雙胍的抗癌機(jī)制，在臨床研究中Tang等[9]經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后提出有必要進(jìn)行臨床試驗(yàn)以確定二甲雙胍在降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后中的作用，因此本研究通過(guò)對(duì)河北省人民醫(yī)院乳腺癌合并2型糖尿病患者102例以及同時(shí)期就診的乳腺癌非糖尿病患者106例進(jìn)行回顧性分析，并對(duì)乳腺癌合并糖尿病患者按降糖治療方案進(jìn)行亞組分析，以進(jìn)一步探討2型糖尿病與乳腺癌的關(guān)系，以及二甲雙胍治療對(duì)其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 收集河北省人民醫(yī)院自2014年1月到2015年12月之間乳腺癌合并2型糖尿病患者102例為2型糖尿病組(糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年WHO/IDF提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)),選取同時(shí)期就診的乳腺癌非糖尿病患者106例為對(duì)照組，其中2型糖尿病組按治療方案中是否使用二甲雙胍分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組進(jìn)行亞組分組，均經(jīng)外科手術(shù)治療且術(shù)后病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、乳腺原位癌、雙側(cè)乳腺癌、男性乳腺癌患者。

1.2 研究方法 整理兩組患者的病例資料，比較兩組的一般資料(年齡、體質(zhì)量、家族史、絕經(jīng)狀態(tài))、臨床分期、腫瘤組織學(xué)分級(jí)、分子分型、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、5 年生存率，生存曲線分析二甲雙胍治療對(duì)預(yù)后的影響。臨床病理分期根據(jù)2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第七版，組織學(xué)分級(jí)采用Scarff -Bloom-Richardson(SBR)改良分級(jí)系統(tǒng)，乳腺癌分子分型參照2011年3月St.Gallen召開的國(guó)際乳腺癌會(huì)議。術(shù)前術(shù)后加強(qiáng)血糖控制，術(shù)后按乳腺癌隨訪原則隨訪5年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，Kaplan-Meier曲線分析各組的生存率，采用log-rank檢驗(yàn)各組間生存率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組體質(zhì)量、家族史無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，2型糖尿病組與對(duì)照組比較年齡較大、絕經(jīng)后比例較高(P<0.05)。二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1～2)。

表1 2型糖尿病組與對(duì)照組一般情況比較

表2 二甲雙胍組與非二甲雙胍組一般情況比較

2.2 病理學(xué)特征 2型糖尿病組與對(duì)照組比較臨床分期更晚、組織學(xué)分級(jí)更高，分子分型Basal-like分型者更常見(jiàn)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示預(yù)后更差。二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及分子分型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表3～4)。

表3 2型糖尿病組與對(duì)照組臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及分子分型[n(%)]

表4 二甲雙胍組與非二甲雙胍組臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及分子分型[n(%)]

2.3 預(yù)后情況

2.3.1 2型糖尿病對(duì)預(yù)后的影響 2型糖尿病組與對(duì)照組比較患者的局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2型糖尿病組患者的5年生存率比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

2.3.2 二甲雙胍治療對(duì)預(yù)后的影響 二甲雙胍組與非二甲雙胍組比較局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，二甲雙胍組總生存率及去除其他死亡原因生存率高(P<0.05)(見(jiàn)表6，圖1)。

表5 兩組患者預(yù)后情況比較

表6 二甲雙胍組與非二甲雙胍組預(yù)后情況比較

圖1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組總生存率(A)、去除其他死亡原因生存率(B)比較

3 討論

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，惡性腫瘤和糖尿病已成為當(dāng)前威脅人類健康和生命的兩大常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率和病死率逐年升高。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加。乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率及病死率均位居第一[1,10]，糖尿病與乳腺癌的關(guān)系逐漸被人們重視，2型糖尿病可能是乳腺癌發(fā)生的高危因素之一[11-12]，乳腺癌具有異質(zhì)性，其臨床特征和分子基因表型的不同可導(dǎo)致其治療反應(yīng)和預(yù)后也各不相同[13]，因此我們?cè)谠撗芯恐蟹治隽撕喜?型糖尿病的乳腺癌患者臨床特征、分子基因表型的差異以及對(duì)預(yù)后的影響，并分析降糖藥物二甲雙胍治療對(duì)其預(yù)后的影響。

本研究中2型糖尿病組與對(duì)照組體質(zhì)量指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明肥胖不僅是糖尿病的危險(xiǎn)因素，而且是乳腺癌的高危因素。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)超重和肥胖可以增加絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，其發(fā)病機(jī)制可能與肥胖增加體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子的數(shù)量和改變雌激素、胰島素、瘦素等激素的水平及其生物學(xué)活性以及慢性炎癥有關(guān)[15-16]。Li等[17]研究報(bào)道合并2型糖尿病的乳腺癌患者年齡偏大并且絕經(jīng)后比例較高，Michels等[18]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比與非糖尿病患者高17%，且絕經(jīng)后的女性尤為明顯。本研究與上述研究結(jié)果一致，結(jié)果顯示2型糖尿病組患者年齡較大，該組患者絕經(jīng)后比例為67.6%，明顯高于對(duì)照組56.7%。但在2型糖尿病組進(jìn)行治療情況亞組分析其基線的一般情況并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及分子分型方面，Peairs等[16]研究報(bào)道合并2型糖尿病的乳腺癌患者的臨床分期更晚，預(yù)后更差。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病組較對(duì)照組臨床分期晚，2型糖尿病組中Ⅱ/Ⅲ期患者的比例(74.5%)顯著高于對(duì)照組(55.7%)，結(jié)果與先前研究一致。另外，不同分子分型的乳腺癌患者預(yù)后也不相同，以三陰乳腺癌最差。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病組組織學(xué)分級(jí)更高、Basal- like型者(即三陰性乳腺癌)更常見(jiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[19]。本研究通過(guò)對(duì)合并2型糖尿病的乳腺癌患者的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組與對(duì)照組比較患者的局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例高，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2型糖尿病組5年生存率降低。Villareal-Garza等[20]針對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的前瞻性研究表明，與正常血糖組相比，高血糖組(>130 mg·dL-1)的總生存時(shí)間顯著縮短。Erickson等[21]研究也顯示糖化血紅蛋白>7%的女性乳腺癌患者的預(yù)后更差，總生存率低于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)研究提出乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。以上均提示糖代謝異常會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展，所以必須加強(qiáng)乳腺癌患者糖代謝紊亂的控制。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線口服降糖藥物，可以通過(guò)增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝臟糖異生，降低血液循環(huán)中含有的胰島素、葡萄糖水平，所以我們進(jìn)一步按降糖治療方案進(jìn)行亞組預(yù)后分析。本研究發(fā)現(xiàn)在合并2型糖尿病的乳腺癌患者中二甲雙胍組和非二甲雙胍組在臨床分期、組織學(xué)分級(jí)及分子分型方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用二甲雙胍降糖治療組的總生存率較非二甲雙胍治療組提高，去除其他原因死亡后生存率仍較非二甲雙胍組高。非二甲雙胍組的患者中觀察到的降低的總生存率可能部分歸因于非癌性因素[23]，如不及時(shí)不規(guī)范的治療、不同程度的糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡等，值得特別說(shuō)明的一個(gè)結(jié)論是對(duì)于去除其他原因死亡后的生存率，仍然顯示接受二甲雙胍治療組與非二甲雙胍組比較有明顯的生存優(yōu)勢(shì)，這更進(jìn)一步說(shuō)明二甲雙胍可能的潛在抗癌作用，將來(lái)可能作為一種全新的抗癌藥物被用于臨床。研究表明二甲雙胍不僅改善糖代謝，對(duì)多種腫瘤有抑制作用。Kusturica等[24]研究發(fā)現(xiàn)與服用其他降糖藥物相比，2型糖尿病患者服用二甲雙胍發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。El-Benhawy等[25]對(duì)接受輔助化療的乳腺癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)輔助化療期間使用二甲雙胍能顯著改善乳腺癌合并2型糖尿病患者的生存率和整體生存率。Bowker等[26]對(duì)10 309例腫瘤合并2型糖尿病患者平均隨訪5.5年，結(jié)果顯示使用二甲雙胍、磺脲類、胰島素治療者病死率分別為3.5%、4.9%、5.8%，該隊(duì)列研究表明使用二甲雙胍治療的合并2型糖尿病的腫瘤患者病死率更低。二甲雙胍抗腫瘤的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，文獻(xiàn)報(bào)道可能主要通過(guò)降低血液循環(huán)中血糖及胰島素水平發(fā)揮抗癌作用[27]，另外二甲雙胍可以通過(guò)肝激酶B1介導(dǎo)AMPK (AMP-activated protein kinase)活化，抑制mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)復(fù)合物1信號(hào)通路從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[28]。Schott等[29]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過(guò)刺激乳腺癌患者的Tm淋巴細(xì)胞增生，提高抗腫瘤免疫。二甲雙胍可以選擇性抑制乳腺癌干細(xì)胞[30]，還可以抑制黏附分子CD24的表達(dá)[31]，CD24不僅是乳腺癌干細(xì)胞的標(biāo)志物，也是三陰性乳腺癌不良預(yù)后的指標(biāo)之一。

綜上所述，糖尿病可能是影響乳腺癌發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，降低乳腺癌患者5年生存率，在絕經(jīng)后婦女中尤為顯著，在患有2型糖尿病的乳腺癌患者治療中應(yīng)注意對(duì)其血糖的控制。使用二甲雙胍治療能改善糖尿病合并乳腺癌患者的生存情況，改善其預(yù)后，其抗腫瘤機(jī)制尚不明確。該研究是回顧性研究具有一定局限性，需要進(jìn)一步進(jìn)行二甲雙胍干預(yù)的前瞻性研究長(zhǎng)期觀察，研究注意實(shí)際處方結(jié)合持續(xù)時(shí)間和劑量信息進(jìn)行隨時(shí)間變化的分析[32]，還要注意增加對(duì)非糖尿病人群的研究明確二甲雙胍是對(duì)所有乳腺癌有效還是僅對(duì)合并糖尿病的乳腺癌患者有效，這尚需要我們今后更多探索以明確二甲雙胍的作用機(jī)制及臨床適用人群。但是，二甲雙胍抑制乳腺癌細(xì)胞的機(jī)制，將為尋找新的治療靶點(diǎn)指明方向，可能影響臨床用藥的決策。因此，二甲雙胍在乳腺癌防治方面具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。