阿司匹林衍生物藥理活性研究概述

吳定浩，邢志華，李興楊，王琪琪，包然，程美池，張鳳陽

(哈爾濱商業大學藥學院,中央與地方共建高等學校藥學重點實驗室,黑龍江省預防與治療老年病藥物研究重點實驗室,國家教育部抗腫瘤天然藥物研究工程中心,黑龍江 哈爾濱 150076)

阿司匹林(aspirin，Asp)自1898年作為解熱鎮痛抗炎藥上市以來，距今已有100多年的應用歷史(結構式見圖1)。現代醫學研究發現阿司匹林還具有抗血小板聚集、預防結腸癌、防治糖尿病及其并發癥、防治老年癡呆、預防老年性白內障、防治中風及心肌梗死等多種藥理活性[1]，是老藥新用的典型藥物之一。阿司匹林藥理作用廣泛，但其副作用也不容忽視，其副作用主要有胃腸道反應、過敏反應、水楊酸反應、瑞士綜合征、肝損害等，長期服用會對胃腸道、肝、腎和中樞神經系統造成損害，也會增加心律不齊的風險[2]。為此，人們對其進行結構修飾或改造，以期尋找效果更好、不良反應更小的阿司匹林衍生物藥物。本文主要對阿司匹林衍生物及其藥理活性兩大方面進行綜述。

圖1 阿司匹林的化學結構式

1 阿司匹林-無機衍生物

1.1 阿司匹林-一氧化氮與抗炎、抗腫瘤 一氧化氮(NO)是一種內源性的具有調節細胞多功能的信息分子，在舒張血管、降低動脈血壓、抗血栓、參與心臟正常生理功能的調節、介導胃腸黏膜的自我保護、保持氣道舒張和維持正常通氣等方面發揮著重要的生物學作用。研究人員將含有NO供體的化合物與阿司匹林反應生成阿司匹林-一氧化氮衍生物(NO-Asp)(結構式見圖2)。較之Asp，NO-Asp對胃腸道的刺激作用更小，抗炎活性增強，同時可以抑制SW480結腸癌細胞和RM-1前列腺癌細胞的生長[2]。

Gao等[3]研究顯示，NO-Asp通過阻止G2/M細胞周期來抑制SW480、HT-29、HCT-15、LoVo人結腸腺癌細胞，HeLa人宮頸腺癌細胞、MCF-7人乳腺腺癌細胞、BxPC-3人胰腺癌-noma細胞和A431人皮膚癌細胞的生長；Rao等[4]對p48-LSL-Krastransgenic雄性小鼠胰腺癌研究顯示，NO-Asp可抑制胰腺上皮內瘤(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)的生長，阻止胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的擴散。NO-Asp比Asp抑制胰腺癌更安全，有效。

圖2 NO-Asp的化學結構式

1.2 阿司匹林-硫化氫與抗白血病、抗高血壓、降低血管內皮功能障礙 硫化氫(H2S)是近年來發現的一種內源性氣體分子，具有擴張血管、抑制平滑肌增殖、傳遞神經信號等功能。Chattopadhyay等[5]將阿司匹林與H2S合成阿司匹林-硫化氫(HS-Asp)衍生物(結構式見圖3)。HS-Asp對 β-連環蛋白(β-catenin)有下調作用，抑制白血病Jurkat T-leukemia細胞的生長，其抑制作用比阿司匹林更強。

HS-Asp對谷胱甘肽合酶抑制劑(buthionine sulfoximine，BSO)引起的胃黏膜損傷比Asp有明顯的保護作用，可降低BSO引起的高血壓和主動脈組織血管內皮功能障礙，對BSO誘導的心血管疾病有保護作用[6]。

圖3 HS-Asp的化學結構式

1.3 阿司匹林-重氮烯吡啶與抗胃潰瘍、抗炎 Basudhar等[7]將重氮烯吡啶與阿司匹林反應生成O2-(乙酰水楊酸酰氧基甲基)-1-(N-異丙基氨基)-重氮烯-1-1，2二鹽(IPA/NO-Asp)和O2-(乙酰水楊酸酰氧基甲基)-1-(N，N-二乙氨基)-重氮烯-1-1，2二鹽(DEA/NO-Asp)(合成路線見圖4)。IPA/NO-Asp，DEA/NO-Asp抗胃潰瘍均強于阿司匹林；對大鼠足部水腫的研究顯示，IPA/NO-Asp的抗炎活性強于Asp；IPA/NO-Asp與小鼠肌細胞融合時，顯著縮短了肌小節，增強了心室肌細胞功能。

圖4 IPA/NO-Asp、DEA/NO-Asp的合成路線

1.4 阿司匹林-磷酸復合物與抗乳腺癌 阿司匹林-磷酸復合物(phospho-aspirin-2,PA-2)(結構式見圖5)可抑制乳腺管癌細胞(T-47D)和MCF-7細胞的生長，抑制作用較Asp強。PA-2還可抑制雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌的生長[8]。

圖5 PA-2的化學結構式

2 阿司匹林-脂類衍生物與抗血小板聚集

2.1 阿司匹林-酸酐與抗血栓 Roy等[9]將阿司匹林與亞硫酰氯(SOCl2)和脂肪酸反應，得到3種阿司匹林酸酐：LA anhydride(C1)、EPA anhydride(C2)和 DHA anhydride(C3)(合成路線見圖6)。3種化合物通過抑制環氧化酶-血栓素合酶(cyclooxygenase-thromboxane synthase COX-TXAS)途徑起到抗血小板聚集作用，其中C3抗血小板聚集效果最好，有望開發成新型抗血栓藥物。

圖6 LA anhydride(C1)、EPA anhydride(C2)和 DHA anhydride(C3)的合成路線

2.2 阿司匹林-磷脂復合物與抗血栓 阿司匹林與磷脂復合物(主要成分為磷脂酰膽堿)反應生成阿司匹林-磷脂復合物(Asp-PC)[10]。該磷脂復合物能有效改善阿司匹林對胃腸道的刺激性[11]。臨床研究顯示，阿司匹林-磷脂酰膽堿復合物的抗血小板活性與阿司匹林等效，但對胃十二指腸潰瘍的風險比Asp低[12]。

3 阿司匹林-氨基酸衍生物

3.1 精氨酸-阿司匹林與抗炎 精氨酸-阿司匹林，具有抗氧化作用，通過降低體內血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-ɑ )及白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平，減輕炎癥反應，從而減輕了肝、腎和肺的損傷程度[13]。對百草枯(paraquat，PQ)中毒有很好的治療作用。

3.2 賴氨酸-阿司匹林與保護PQ中毒肺損傷 賴氨酸-阿司匹林(lysine acetylsalicylate,LAS)通過免疫保護作用，抑制脂質過氧化反應和肺組織細胞的凋亡，降低了急性PQ中毒大鼠肺損傷[14]。

4 阿司匹林-金屬衍生物

Asp可與某些金屬離子配位，在增強或拓展Asp自身藥理作用的情況下，還可使金屬離子的毒性和Asp的副作用明顯降低。

4.1 阿司匹林-鋅與抗炎、預防心肌損傷 研究表明，阿司匹林-鋅[Zn(Asp)2]具有比Asp更好的抗炎活性和更低的致潰瘍副作用[15]。研究人員對其預防糖尿病性心肌病進行研究，發現Zn(Asp)2在降低糖尿病大鼠的血漿葡萄糖濃度的同時，還可通過激活心肌蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路來減輕2型糖尿病對大鼠心肌組織的損傷[16]。而在預防缺血心肌功能障礙研究中發現，Zn(Asp)2在預防急性心肌缺血后的電、機械和組織學變化方面優于Asp，其中抗氧化酶的誘導和抗炎細胞因子(transforming growth factor，TGF-β1)可能起著關鍵作用[15]。

4.2 阿司匹林-煙酰胺-鋅與抗胃癌 蒲其松等[17]將阿司匹林-鋅與維生素煙酰胺反應，合成了阿司匹林-煙酰胺-鋅絡合物(Wuyisa,WUY)(合成路線見圖7)。所得絡合物WUY的水溶性比Asp強約20倍，鎮痛抗炎作用比Asp強5倍以上[18]，抗實驗性血栓形成和抗血小板聚集活性均比Asp強[19]。在小鼠體內抗腫瘤研究中發現，WUY能抑制H22移植瘤的生長，并改善小鼠的胃腸道反應[20]。在研究其對人胃癌細胞SGC-7901的生長抑制作用時發現，WUY對SGC-7901的抑制作用有一定的濃度依賴性[21]。

4.3 阿司匹林-銅、阿司匹林-鈣與抗炎、抗血栓 研究人員將水楊酸、醋酸酐和醋酸銅反應生成了阿司匹林-銅配合物，該配合物對MCF-7和胃癌MGC-803細胞有較強的抑制作用[22]。較之Asp，該配合物在抗炎、抗血小板聚集和抗血栓方面活性更好[23]。

Zhen等[24]以納米羥基磷灰石對Asp進行修飾后得到阿司匹林-鈣(Ca-Asp)化合物(結構式見圖8)。該化合物具有與Asp相似的抗血栓活性，且引起胃黏膜損傷的副作用較小，其作用機制與Ca-Asp抑制COX-2而非COX-1，進而刺激前列腺素(prostaglandin，PG)E2的合成有關。

4.4 阿司匹林-鉑與抗腫瘤 順鉑(cisplatin)作為第一代鉑類藥物，是治療睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宮頸癌、頭頸癌、小細胞及非小細胞肺癌的首選藥物之一。但是由于其缺乏腫瘤組織選擇性，致使其毒副作用較大。研究人員以順鉑、H2O2和乙酰水楊酸酐合成了阿司匹林-鉑(asplatin)化合物(結構式見圖9)。MTT實驗評價asplatin在多種(包括HeLa細胞、MCF-7細胞、肝癌HepG2細胞、肺癌A549和A549順鉑耐藥細胞系A549R)人源腫瘤細胞系中的細胞毒性時，發現Asplatin較順鉑有更顯著的細胞毒性，抑制腫瘤細胞生長，從而體現出更好的抗腫瘤性能[25]。

圖8 Ca-Asp 的化學結構式

圖9 阿司匹林鉑的化學結構式

4.5 阿司匹林-釤與鎮痛 稀土金屬具有特殊的電子結構、成鍵特征和高配位數，與某些藥物配位后在治療燒傷、抗凝血、抑菌消炎、抗動脈硬化和保護胃黏膜作用等方面具有特殊療效。研究人員以Asp為原料和稀土金屬釤(Sm)配位得到阿司匹林-釤配合物[Sm(Asp)3(H2O)3]。在小鼠醋酸扭體實驗中發現，其鎮痛效果優于Asp，與罌粟堿接近。研究還發現Sm(Asp)3(H2O)3通過抑制下丘腦PG的合成和釋放來發揮外周鎮痛作用。由于絡合中心的Sm與細胞磷脂有較強的親和力，與溶酶體膜結合后穩定了溶酶體膜及細胞膜，抑制溶酶體釋放PG、激肽類致痛因子，體現出中樞鎮痛活性[26]。

4.6 阿司匹林-六羰基二鈷與抗惡性胸膜間皮瘤 Zanellato等[27]對阿司匹林-六羰基二鈷衍生物(Co-ASS)(結構式見圖10)進行了惡性胸膜間皮瘤細胞株的抗增殖活性研究，發現Co-ASS的抗癌增殖效果比順鉑好。而且Co-ASS能顯著降低細胞內的活性氧/氮(ROS/RNS)水平，降低亞硝酸鹽含量，減少亞硝酸鹽致癌風險。

4.7 阿司匹林-Zeise鹽與抗結腸癌、抗乳腺癌 Weninger等[28]將Asp和4種相應不同烷基鏈長的1-羥基烯基烷酯化后，與Zeise鹽(含Pt配位)合成Asp亞結構的Zeise鹽衍生物1a、2a、3a、4a (合成路線見圖11)。發現較長烷基鏈結構的阿司匹林-Zeise鹽對COX有較強的抑制作用。較之Asp和Zeise鹽本身，4種衍生物是更有效的COX酶抑制劑，對結腸癌HT-29細胞和乳腺癌MCF-7細胞產生抗增殖作用。

圖10 Co-ASS的化學結構式

5 阿司匹林-萜類衍生物

5.1 阿司匹林-齊墩果酸與抗骨質疏松、鎮痛、抗炎 齊墩果酸(oleanolic acid，OA)具有抑制腸源血清素(5-羥色胺，5-HT)活性。吉璐宏等[29]將Asp與OA駢合成5種阿司匹林-齊墩果酸(OA-Asp)(結構式見圖12)。研究發現OA-Asp能明顯地降低小鼠血清、小腸中血清素和細胞中色氨酸羥化酶-1(tryptophan hydroxylase 1，TPH-1)的含量，抑制效果均強于Asp、OA及 OA和Asp聯合用藥，有較優良的促進成骨細胞增殖效果，其中化合物3效果最佳，有望開發成抗骨質疏松的新藥。

Barbara等[30]通過3-羥基亞胺-17-N-甲酰嗎啉齊墩果酸和阿司匹林在二惡烷中縮合生成OAO-Asp(合成路線見圖13)，研究發現，OAO-Asp具有良好的鎮痛和抗炎活性，與Asp聯合用藥效果更佳，其作用機制需要進一步研究。

5.2 阿司匹林-熊果酸酯與抗乳腺癌 熊果酸(ursolic acid，UA)有良好的抗腫瘤生長和擴散以及抵制致癌物質突變作用。湯喬[31]以鄰乙酰水楊酰氯和UA縮合成UA-Asp(合成路線見圖14)。研究發現，與UA和Asp相比，UA-Asp在抑制MCF-7、4T1乳腺癌細胞與細胞外基質之間的黏附、遷移運動及侵襲穿膜的效果更顯著，其分子機制是通過抑制腫瘤細胞侵襲關鍵蛋白酶MMP-2/MMP-9及相關酶COX-2的表達、調控參與乳腺癌細胞黏附轉移中α6β1整合素信號通路及上下游CD44、EGFR、ERK和PTEN等信號傳導蛋白的表達、調節上皮間質轉換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)信號通路中E-cadherin、β-catenin等蛋白的表達從而抑制乳腺癌的轉移。

圖11 阿司匹林Zeise鹽的合成路線

圖12 5種阿司匹林-齊墩果酸的化學結構式

圖13 OAO-Asp的合成路線

圖14 阿司匹林-熊果酸的合成路線

6 阿司匹林-丁香酚酯

丁香酚是丁香油的主要成分，具有抗凝血、鎮痛、抗炎、殺菌、抗氧化、止瀉以及抗血小板聚集等藥理作用，但其結構中的酚羥基使其具有刺激性且容易被氧化。為了改善阿司匹林的不良反應和增強丁香酚的穩定性，研究人員將Asp與SOCl2反應生成酰氯化合物，再與丁香酚酯化合成阿司匹林-丁香酚酯(aspirin eugenol ester，AEE)[32]，合成路線見圖15。

圖15 阿司匹林-丁香酚酯的合成路線

6.1 AEE與解熱鎮痛抗炎 所得的化合物AEE的解熱作用速效持久，明顯優于Asp與丁香酚，其作用機制可能是與降低下丘腦中環磷酸腺苷的含量和腹中隔區、血漿中精氨加壓素含量有關[33]。AEE的鎮痛作用有效持久，且優于Asp與丁香酚，可能與降低小鼠全腦中的前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)含量有關[34]。

在抗炎方面，AEE能有效減少PGE2、5-HT及NO含量，但對丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量無影響[35]。Ma等[36]研究發現，AEE對大鼠體內的COX-1、COX-2、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、凝血酶原(prothrombin，FII)、5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，ALOX5)5種蛋白質的作用強于Asp和丁香酚。從化學-蛋白相互作用的角度看，AEE具有抗炎、抗血栓形成的積極作用，且作用強于阿司匹林和丁香酚。

6.2 AEE與抗血小板聚集、抗血栓 AEE具有抗血小板聚集作用，作用優于Asp和丁香酚。研究表明，AEE通過降低血小板胞內鈣離子濃度和血小板內容物三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)ATP的釋放量，以及抑制MAPK通路中ERK2磷酸化，從而抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)誘導的血小板聚集。相比于Asp和丁香酚，AEE增加了一條新的作用途徑，即降低血小板ATP釋放量[37]。

AEE具有抗血栓形成作用，能增強血栓形成引起的肺栓塞小鼠的保護作用，以及顯著抑制κ-角叉菜聚糖(kappa-Carrageenan)誘導的大鼠尾部血栓的形成，其效果強于Asp、丁香酚以及聯合用藥。其可能是通過修復能量代謝(TCA循環、檸檬酸代謝等)損傷，顯著減少補體和凝血級聯反應中相關肝臟蛋白的合成，抑制血小板激活以及調節 HIF-1、MAPK等信號通路從而抑制血栓形成[38-40]。

AEE具有抗血瘀作用，其作用機制可能主要與調節氨基酸、脂肪酸、能量和甘油磷脂的代謝有關[41]。

6.3 AEE與抗動脈粥樣硬化 AEE具有抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)活性，可顯著降低高脂肪飲食AS金黃地鼠的動脈粥樣硬化指數，從而顯著改善肝組織和主動脈弓的病理變化，對肝臟、血漿、尿液和糞便中的代謝差異物(包括氨基酸、谷胱甘肽、DHA、壬二酸、泛酸、輔酶A、核黃素和甘油磷脂等)具有很好的調節作用[40]。AEE抗AS作用的機制可能與改善調節代謝物的代謝、抑制氧化應激和減少黏附分子水平而介導血管內皮功能障礙的減少有關[42]。

6.4 AEE與防治高脂血癥 AEE能夠有效地預防高血脂，并且其作用強于辛伐他汀、Asp和丁香酚，而且能改善大鼠高脂肪飲食對盲腸微生物群的負面影響。研究發現AEE能顯著增加高密度脂蛋白(HDL)水平，降低甘油三酯(TG)、總膽固醇(TCH)和低密度脂蛋白(LDL)水平，其治療高脂血癥作用機制可能與對脂質代謝、能量代謝及氨基酸代謝的調節作用有關[43-45]。

6.5 AEE與抗血管內皮細胞氧化損傷 AEE具有抗人臍靜脈內皮細胞氧化損傷的活性，可能與其增強血管內皮細胞 Nrf2和 Bcl2的表達，提升內皮抗氧化能力、減少內皮細胞活性氧/活性氮(ROS/RNS)的積累、降低血管內皮細胞黏附分子的表達有關[46-47]。

7 結語與展望

本文主要介紹了30種阿司匹林衍生物，并總結了主要衍生物的合成路線、結構及藥理活性。從藥理活性報道中發現，阿司匹林衍生物主要集中在解熱鎮痛、抗炎、抗骨質疏松、防治心腦血管疾病及抗腫瘤活性等方面。其中阿司匹林-丁香酚酯在防治心腦血管疾病方面具有很好的開發前景。另外，阿司匹林-釤配合物具有很好的中樞鎮痛作用，這對于開發非成癮性的非阿片類的中樞鎮痛藥提供了一條新思路。