貴金屬催化的手性胺合成研究進展

王泉明，周春松,2*

（1.浙江工業大學化學工程學院西南研究院，貴州 福泉550599；2.宜興國際環保城科技發展有限公司，江蘇 宜興214200）

手性胺是一類重要的有機化合物，可用于合成多種生物活性分子的拆分試劑，手性助劑和中間體。手性胺的制備一般分為生物酶催化和化學合成2種方法。傳統的化學合成主要是通過手性拆分或用手性助劑合成，然而這2種方法都需要大量的手性原料因而成本高昂。具有手性配體的手性過渡金屬配合物對烯胺和亞胺的催化對映選擇性加氫是制備手性胺及其衍生物的最有效和方便的方法之一[1]。手性伯胺可通過N-乙酰基烯胺、N-甲苯磺酰基/次膦基酰亞胺和N－H亞胺的對映選擇性加氫獲得；手性仲胺可通過N-乙酰基烯胺或N-烷基/芳基亞胺的對映選擇性氫化制備；手性叔胺可通過N,N-二烷基/芳胺的對映選擇性氫化制備。這些氫化反應為廣泛的手性胺合成提供了直接且原子經濟的途徑。

過去幾十年中，利用不對稱氫化反應制備手性胺已取得重大進展，但是烯胺和亞胺的高度對映選擇性催化氫化仍然是一項艱巨的任務。其原因為：1)富電子的烯胺和亞胺是對映選擇性氫化較差的底物，周轉數和周轉頻率通常不高；2)富電子的烯胺，尤其是N,N-二烷基/芳胺和亞胺對水分敏感；3)不對稱氫化得到的手性胺與過渡金屬有較強的配位能力從而導致催化劑中毒[2]；4)烯胺-亞胺的互變異構影響底物與催化劑配位，降低對映選擇性；5)β-取代的N-乙酰基烯胺和亞胺，通常以Z/E-異構體的混合物形式分離，使得催化劑難以以選擇性的方式轉化所有立體異構體[3]。

本綜述旨在概述用于合成手性胺的貴金屬催化烯胺和亞胺對映選擇性氫化反應的研究進展。

1 貴金屬催化烯胺的不對稱氫化

1.1 銠催化烯胺的不對稱氫化

1972 年，KAGAN 和DANG 首 次 報道 了 金屬銠配合物催化N-乙酰基保護烯胺的不對稱氫化反應，該反應使用手性雙膦配體2,3-O-異丙叉-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦)丁烷（DIOP）作為手性源，產物的對映體過量（ee）不超過78%，產率70%～80%[4]。但這項研究開辟了新方法用于保護手性胺（Rh、PPh2、Ac 和EtOH 分別為銠、二苯基膦基、乙酰基和乙醇）。反應式為：

NOYORI 等在N-酰基-1-亞烷基四氫異喹啉的氫化反應中引入了帶有配體2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘（BINAP）的手性釕催化劑后，N-酰基烯胺加氫的對映選擇性水平顯著提高ee至99.5%，產率100%[5]：

丁奎嶺等開發了1 種策略，使用銠(I)/單齒亞磷酰胺催化劑對氨基保護的α-和β-氨基磷酸酯進行不對稱氫化反應，ee 為81%～99%。COD、Bn、iPr 分別為1,5-環辛二烯、芐基、異丙基，NHPG 指－NH2（氨基）上的1 個氫被保護基團PG，如乙酰基（Ac）和苯甲酰基（Bz）等取代。其中(S,S)-L1：R3=R1=Bn，R2=H；(S,S)-L2：R3=Bn，R1=iPr，R2=H）[6]：

張緒穆等通過使用Rh-TangPhos催化劑，實現β-酰氨基-β-硝基烯烴的高效，高對映選擇性不對稱加氫反應，以高收率和良好的對映選擇性獲得了一系列β-酰氨基-β-硝基烷烴產物，ee為93%，收率＞99%[7]。反應式為（TFE 為三氟代乙醇，R 為芳基、烷基）：

張緒穆等又開發了使用Rh-DuanPhos（Duan-Phos 為5,5'-雙(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧雜環）配合物催化環狀二烯酰胺的高度區域選擇性和對映選擇性不對稱氫化反應，ee為99%，轉化率＞99%[8]。該反應為制備具有高對映選擇性的手性環狀烯丙基胺提供了簡便易行的方法。反應式為（TFE為三氟代乙醇）：1.2 釕催化烯胺的不對稱氫化

2002 年，張緒穆等首次報道了使用釕和BINOL 衍生的亞磷酸酯配體作為催化劑，成功實現β-芳基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對映選擇性氫化，ee 高達99%（Ar、p-Cymene 分別為芳基、對傘花烴）[9]：

且該類催化劑對β-芳基取代的β-酮酯的高度對映選擇性加氫同樣有效，從而為制備β-芳基取代的β-氨基酸和β-羥基酸提供了有效方法。

ALBERT 等發現通過使用Ru((R)-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2（Xyl-P-Phos 為2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-二(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶）催化劑，可以實現E 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對映選擇性氫化，ee 最高可達99.7%，轉化率＞99.9%。而使用[Rh((R)-Xyl-P-Phos)(cod)]BF4催化劑，能實現Z 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯中等至良好的對映選擇性氫化[10]。反應式為（Ar=3,5-(CH3)2C6H3）：

1.3 銥催化烯胺的不對稱氫化

周其林等報道使用不同配體和銥結合的催化劑，催化環狀烯胺不對稱氫化反應，ee最高為95%，收率＞99.9%（R1=Ar、nBu，R2=Me、Et、iPr，R=tBu、NMe2、OPh、Ph，其中nBu為正丁基，tBu為叔丁基，NMe2為N,N'-二甲基氨基，OPh為苯氧基，Ph為苯基）[11]：

該反應用于合成異喹啉類生物堿脆皮A，可獲得高達97%的收率，90%的ee。

侯國華等報道了第1個高效的銥催化β-酰氨基-β-硝基烯烴的對映選擇性氫化。該反應通過Ir-(R,R)-f-spiroPhos配合物催化獲得高收率的手性β-酰氨基-β-硝基烷烴，ee 高達99.9%，轉化率＞99.9%（R為芳基、烷基）[12]：

1.4 鈀催化烯胺的不對稱氫化

彭以元等成功開發了對映選擇性鈀催化的β-氟代烷基-β-氨基丙烯酸衍生物的加氫反應，并以良好的收率和優異的對映選擇性獲得相應的手性β-氟代烷基-β-氨基酸衍生物，ee 為72%～96%，收率97%[13]。反應式為（BPE 為1,2-雙(磷雜環戊基)乙烷，HFIP 為六氟異丙醇；Rf=CF3、CF2H，R=酯、酰胺）：

該反應可進一步通過簡單還原相應的氫化產物用于合成手性γ-氟代烷基-γ-氨基醇。

2 貴金屬催化亞胺的不對稱氫化

2.1 釕催化烯胺的不對稱氫化

劉國華等開發了通過釕催化的不對稱氫化反應將強吸電子的α-三氟甲基亞胺轉化為α-三氟甲基胺。該方法以甲酸鈉為氫源，水-二甲基甲酰胺為助溶劑（PMP、DMF 分別為對甲氧基苯基、N,N'-二甲基甲酰胺）[14]：

這種對映選擇性轉化的好處是可以在溫和的反應條件下，實現高收率和優異的對映選擇性（ee為93%～99%）合成一系列手性α-三氟甲胺。

范青華等開發出手性陽離子釕二胺配合物用于催化菲啶的首次不對稱氫化反應，其ee 高達92%，轉化率＞99%[15]。

該反應所獲得的5,6-二氫菲啶可用作不對稱氫化的手性氫化物供體(圖13)。

2.2 銥催化烯胺的不對稱氫化

JOHANNES 等使用新的單齒配體L 和銥在2.5 MPa的H2條件下催化亞胺。當L、Ir的摩爾比為2時，獲得高達76%的對映選擇性，添加吡啶可使ee升至83%（SPO為二級膦氧化物）[16]：

PAUL 等發現P,N-二茂鐵基銥配合物存在時，在溫和條件下進行銥催化的各種N-(3,5 二甲基-4-甲氧基)苯基亞胺的對映選擇性氫化，能夠以高收率和高對映選擇性生成(R)-N-(3,5-二甲基-4-甲氧基)苯胺（ee 為98%，轉化率＞96%，BARF 為四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根負離子）[17]：

周永貴等發現使用銥作為金屬催化劑，可以使苯并二氮雜酮和苯并二氮雜七元環狀亞胺實現高度對映選擇性氫化反應，ee高達96%，收率99%（X=CH2或C＝O）[18]：

該方法提供了直接合成存在于許多重要天然產物和臨床藥物中的一系列手性環狀胺的途徑。

周永貴等又相繼報道了使用銥作為金屬催化劑，實現吡咯并[1,2-a]吡嗪鎓鹽具有高度對映選擇性的氫化反應，可直接獲得手性1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，ee最高可達95%，收率97%（THF為四氫呋喃，Ar=C6H5、3,5-Me2-C6H3）[19]：

胡向平等報道了銥催化的非官能團化2,3-二取代喹啉的高度對映選擇性的氫化反應[20]：

氫化的成功歸因于結構上具有微調的(Sa)-3,3'-二甲基H8萘基和(Rc)-1-苯基乙胺主鏈的手性膦-亞磷酰胺配體的使用。該氫化反應顯示出廣泛的官能團耐受性，可獲得高達96%的ee 的多種旋光性的2,3-二取代的四氫喹啉，并具有完美的順式非對映選擇性，收率99%。

2.3 鈀催化烯胺的不對稱氫化

周永貴等使用Pd(OCOCF3)2/(R)-Cl-MeO-BIPHEP（MeO、BIPHEP 分別為甲氧基、2,2'-雙(二苯基磷)聯苯）作為催化劑，開發了1 種簡單的氟化亞胺的對映體選擇性氫化反應，ee 可達到94%，收率99%[21]：

PG：Ph，4-MeC6H4，PMP；R：芳基，烷基；Rf：CF2H，CF3，C2F5，C3F7，C6F13，CF2Et。該方法提供了制備手性氟化胺的有效途徑。

周永貴等還實現了一系列鏈狀和環狀α-亞氨基磷酸酯的高度對映選擇性鈀催化氫化反應，可有效獲得ee高達99%的旋光性α-氨基磷酸酯，收率＞90%[22]：

X=O，或無。

張萬斌等在0.1 MPa 的氫氣壓力和室溫條件下，首次實現了有效的Pd(OAc)2催化的α-亞氨基酸酯的不對稱氫化，ee為99%，收率99%（QuinoxP*為2,3-雙(叔丁基甲基膦基)喹喔啉）[23]：

該反應的優勢在于使用了更為便宜和毒性低的Pd(OAc)2代替以往的Pd(TFA)2作為均相不對稱氫化的選擇性催化劑。同年，張萬斌等報道了通過使用二膦配體鈀配合物作為催化劑進行硅烷基亞氨的不對稱氫化，獲得有價值的手性α-氨基硅烷，具有定量轉化和出色的對映選擇性，ee 高達99%，收率95%（Sulfonyl 和Silyl 分別為磺酰基和硅烷基）[24]：

3 結語和展望

在過去的幾十年中，已經開發了許多貴金屬手性催化劑用于烯胺和亞胺不對稱氫化反應的貴金屬催化劑，為合成各種帶有或不帶保護基的手性胺提供了高效方法。對于N-乙酰基烯胺的氫化，帶有二膦配體的手性銠配合物是有效的手性催化劑。在N-烷基/芳基亞胺的氫化中，手性銥催化劑表現出色。此外，手性鈀配合物主導了活化亞胺加氫的高效催化。未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對稱氫化反應是選擇性氫化領域研究的熱點。銥催化劑對N,N-二烷基、芳胺和（或）N－H亞胺的氫化非常有效，可用于制備相應的手性叔胺和（或）未保護的具有優異對映選擇性的伯胺。

盡管貴金屬手性催化劑應用于烯胺和亞胺的不對稱催化氫化方面已取得了令人矚目的進展，但該研究領域仍具有挑戰性。現有的催化氫化體系仍然依賴釕、銠、銥和鈀等貴金屬，廉價金屬催化的不對稱氫化亟待研究；高效的手性配體結構復雜，簡單易于合成的有效配體亟待被設計開發；硫原子對催化劑的毒化作用使得含硫底物難以實現不對稱氫化；四取代烯胺由于底物空間位阻較大，氫化反應活性較低；未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對稱氫化反應難度較大，但更具工業價值。這些問題和挑戰也是指導烯胺和亞胺不對稱催化氫化反應發展的重要方向，期待在不久的將來，有更多新型高效的手性催化劑用于這種轉化。