原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病漏診一例

張麗娟，姚晉，刑周雄，陳安海

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 564500

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病是一種罕見的疾病，會導(dǎo)致各種器官中不溶性蛋白質(zhì)的細胞外沉積，并損害其功能。但淀粉樣變臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡表現(xiàn)均缺乏特異性，臨床診斷較為困難，易漏診誤診。我院近年來收治一例原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病患者，本文通過對該病例進行回顧性分析，以加深臨床對該病的認識，提高臨床醫(yī)師的警惕性，早診斷早治療。

1 病例簡介

患者，男，55歲，因“乏力、納差2個月”于2019年8月28 日入院。該患者2018 年12 月因外傷于本院住院，當(dāng)時上腹部CT提示輕度脂肪肝或肝彌漫性病變，肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)61 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)69 U/L，堿性磷酸酶(ALP)884 U/L，谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)498 U/L，當(dāng)時未重視。患者本次入院前2 個月無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、納差，伴有腹脹、消瘦，未重視；10 d前體檢發(fā)現(xiàn)肝臟較前增大，查肝功能：ALT 73 U/L，AST 127 U/L，ALP 974 U/L，GGT 885 U/L；病毒性肝炎抗體陰性，為進一步確診入院。查體：肝臟于劍突下約10 cm、右鎖骨中線肋下約15 cm可觸及，表面光滑，無明顯壓痛。輔助檢查：腹部彩超示肝大并彌漫性病變；肝硬化待排。上腹部CT平掃+增強考慮肝臟彌漫性病變，較一年前增大。免疫球蛋白定量示免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)均降低；血清腫瘤標(biāo)志物示糖類抗原(CA)19-9升高，自身免疫性肝炎抗體、抗核抗體譜、血清銅藍蛋白、微量元素均無明顯異常。胃鏡考慮慢性非萎縮性胃炎伴糜爛(未取活檢)。磁共振(MRI)+胰膽管成像(MRCP)示肝臟體積增大。肝臟穿刺結(jié)果：送檢肝臟穿刺組織，部分肝細胞腫脹，大部分肝細胞萎縮消失，肝細胞之間及匯管區(qū)可見大量均質(zhì)紅染的物質(zhì)沉積，免疫組化示核心抗體(HBcAg)-，表面抗原(HBsAg)-，剛果紅染色+，結(jié)合形態(tài)及特殊染色，符合肝細胞淀粉樣變(圖1)。由于患者肝臟中明確存在淀粉樣蛋白沉積，行胃腸鏡取組織活檢，病理檢查均支持淀粉樣變(圖2)。因此，患者診斷支持原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性病，累及肝臟、胃腸道，轉(zhuǎn)血液科予以BCD 化療方案(硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松)。患者現(xiàn)仍定期返院化療，消化道癥狀基本緩解，肝功能無進行性升高趨勢，于2020 年8 月復(fù)查肝功 ALT 58 U/L，AST 58 U/L，GGT 723 U/L，ALP 447 U/L，腹部彩超提示肝臟較前減小。

圖1 肝組織病理

圖2 胃腸黏膜組織病理

2 討論

淀粉樣變性病是一種多病因的遺傳性或獲得性蛋白質(zhì)沉積疾病，由多種淀粉樣蛋白在不同器官內(nèi)的細胞外沉積引起，這些錯誤折疊和不溶性蛋白質(zhì)的病理沉積可直接損害受影響器官的正常功能[1]。淀粉樣蛋白可在肝臟、脾臟、腎臟、心臟、神經(jīng)和血管中積聚，引起不同的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)可以從無癥狀到危及生命，取決于淀粉樣物質(zhì)的類型、沉積的數(shù)量和位置。肝臟受累的臨床表現(xiàn)通常較輕或者無癥狀，可表現(xiàn)為納差、乏力、腹脹、肝腫大和臨界肝功能異常等，也有報道肝功能衰竭、自發(fā)性肝破裂的嚴(yán)重病例[2-3]。肝功能異常通常表現(xiàn)為ALP、GGT顯著升高，但ALT、AST等酶學(xué)指標(biāo)輕度升高，肝功能損傷程度與肝腫大程度不匹配[4]。該病的預(yù)后取決于淀粉樣變性的類型和患者對治療的反應(yīng)，如果不及時治療，可能是致命的[5]。然而，淀粉樣變性病的影像學(xué)檢查結(jié)果及內(nèi)鏡檢查常常是非特異性的，若臨床表現(xiàn)出現(xiàn)肝大、肝功能異常、ALP及GGT升高等，則需高度警惕肝淀粉樣變性可能[6]。

該患既往因外傷于本院住院治療時已發(fā)現(xiàn)肝臟腫大及肝功能臨界異常，肝功異常符合上述特點，但當(dāng)時患者無癥狀，故未重視及詳查。此次雖有消化道癥狀，但無特異性，患者仍未重視。因體檢發(fā)現(xiàn)肝臟較前增大辦理入院進一步詳查，入院后影像學(xué)檢查及內(nèi)鏡表現(xiàn)均無特異性，肝大原因不明，積極行肝臟穿刺活檢送病理檢查，明確為肝淀粉樣變，進一步檢查評估時發(fā)現(xiàn)病變已累及胃腸道。

淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是淀粉樣蛋白對剛果紅染色的蘋果綠雙折射現(xiàn)象[5]。穿刺活檢是診斷淀粉樣變的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可能有出血風(fēng)險，甚至有致死的報道，其原因可能是淀粉樣纖維可與凝血因子X 結(jié)合，導(dǎo)致凝血功能下降，且淀粉樣物質(zhì)沉積于肝血管壁，使血管脆性增加，增加了出血風(fēng)險[4]。為了安全起見，也可選擇腹部皮下脂肪抽吸術(shù)，對淀粉樣變性的診斷敏感性為81%[5]。系統(tǒng)性淀粉樣變性病的主要治療方案是利用化學(xué)療法，以靶向潛在的漿細胞或B細胞克隆為目標(biāo)，目前的治療方案是將蛋白酶體抑制劑(通常為硼替佐米)與烷基化劑(美法侖或環(huán)磷酰胺)和地塞米松聯(lián)合使用[7]。這例患者予以BCD化療，據(jù)報道，當(dāng)肝臟為系統(tǒng)性淀粉樣變性病主要受累器官時，該方案可產(chǎn)生40%的緩解率[8]。全身性淀粉樣變的患者預(yù)后差，尤其是在發(fā)生不可逆的器官損害時，未治療患者或無應(yīng)答者的總中位生存期＜2年，在伴有肝臟受累的淀粉樣變患者中，顯著降低至8.5～9 個月(5 年生存率僅為13%～17%)[9]。高膽紅素血癥和高ALP的顯著升高被認為是一個預(yù)后不良的因素[10-11]。

對不明原因的肝臟彌漫性腫大、肝功能異常，尤其谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶升高為主的患者，且排除其他常見病時，不應(yīng)忽視，若病情允許宜盡早行穿刺活檢以明確診斷。組織學(xué)檢查可幫助診斷，如果一個器官的活檢結(jié)果是陰性的，但淀粉樣變的懷疑仍然很高，應(yīng)從另一個器官獲取組織，必須保持高度的臨床懷疑，努力做出正確的診斷，早期處理可改善患者預(yù)后、延長生存期。