高血壓患者糞便菌群變化及中醫病體證狀態分析*

張良登，姜 敏，尹香花

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院中醫科，北京100038

高血壓是由綜合致病因素引起的以動脈血壓持續升高為特點的心血管疾病，目前患病率已超過 20%，估計我國高血壓患病人數近 3 億［1-2］。高血壓是誘發心腦血管疾病致殘致死的主要原因。降壓藥物是防治高血壓的核心，但高血壓患者即使規律服用降壓藥物，仍然存在血壓波動情況，其機制與腸道菌群失調關系密切。血壓波動影響患者病癥、體質、證候（病體證）狀態。本研究旨在分析高血壓患者血壓變化及其病體證特點，明確其與糞便菌群紊亂的相關性，為中西醫結合防治高血壓提供腸道微生態靶點新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料采用橫斷面調查研究方法，選擇2014年9月至2019年3月于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院中醫科病區住院患者233 例，將入組患者分為高血壓組和非高血壓組，符合入組標準的患者220 例，13 例因資料收集不全被剔除。其中高血壓組131 例，因未留取糞便標本或糞便標本采集不規范剔除9 例，進入統計分析共122例；非高血壓組102 例，因未留取糞便標本或糞便標本采集不規范剔除4例，進入統計分析共98例。高血壓組患者中男46 例，女76 例；年齡28～89歲，平均（64.3±11.60）歲；非高血壓組患者中男31 例 ，女 67 例 ；年 齡 37～88 歲 ，平 均（61.3±11.88）歲。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準1）高血壓診斷標準參照《中國高血壓防治指南 2018 年修訂版》［2］擬定。2）中醫體質診斷標準參照《中醫體質分類與判定》［3］擬定，證候診斷標準參照《中醫診斷學》［4］及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］擬定。

1.3 納入標準1）年齡＞18 歲；2）無臟器衰竭，冠心病、2 型糖尿病、缺血性腦血管病等慢性疾病控制平穩；3）未應用抗生素及益生菌相關藥物；4）患者對本研究知情理解，簽署知情同意書。

1.4 排除標準1）精神病患者；2）妊娠期或哺乳期婦女；3）不配合或不愿參加調查者。

1.5 觀察指標

1.5.1 血壓檢測 采用水銀血壓計每日測量2～5 次，血壓波動明顯者采用24 h 動態血壓監測。記錄血壓值。

1.5.2 糞便標本采集與檢測 采用自然排便法采集患者糞便標本，挑取少量糞便，盛于無菌糞便采集管中。標本采集后30 min內將新鮮留取的糞便標本黃豆粒大小，在生物安全柜內涂片，先滴1滴生理鹽水于玻片中央，用竹簽蘸取糞便在鹽水中涂成10 mm×20 mm 左右的橢圓形膜。紫外線照射2 h 后進行革蘭染色。油鏡下觀察革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、革蘭陽性桿菌、真菌孢子及菌絲比例，按百分比報告。球/桿比正常值為1∶3～1∶10（即 0.100～0.333）。

1.5.3 糞便菌群分型標準 參考相關文獻［6-9］標準，將糞便菌群分為6種：1）正常型，球/桿比值0.100～0.333；2）中間型，球/桿比值 0.334～0.500；3）異常型，球/桿比值＞0.501 或＜0.009；4）革蘭陰性桿菌異常型，即革蘭陰性桿菌＞50%；5）革蘭陽性桿菌異常型，即革蘭陽性桿菌＜68%；6）真菌異常型，即糞便中檢測出真菌孢子或菌絲。

1.5.4 中醫體質類型與證候類型 判定患者中醫體質類型與證候類型。

1.6 統計學方法采用SPSS 17.0 統計軟件分析數據，計量資料以（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，計量資料相關性采用多元線性回歸分析，計數資料相關性采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糞便菌群特點高血壓組革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、球桿比與非高血壓組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；高血壓組革蘭陽性桿菌、真菌孢子及菌絲與非高血壓組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 糞便菌群分型高血壓組糞便菌群分型、革蘭陰性桿菌異常型與非高血壓組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；革蘭陽性桿菌異常型、真菌異常型兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；高血壓組患者血壓分級1 級22 例，其中正常型7 例，中間型7 例，異常型8 例，革蘭陰性桿菌異常型16例，革蘭陽性桿菌異常型22例，真菌異常型1例；2級 90 例，其中正常型 29 例，中間型 25 例，異常型36 例，革蘭陰性桿菌異常型65 例，革蘭陽性桿菌異常型 89 例，真菌異常型 0 例；3 級 10 例，其中正常型4 例，中間型0 例，異常型6 例，革蘭陰性桿菌異常型7 例，革蘭陽性桿菌異常型9 例，真菌異常型1例。見表2。

表1 兩組患者糞便菌群比較（）

表1 兩組患者糞便菌群比較（）

項目革蘭陰性桿菌（%）革蘭陽性球菌（%）革蘭陽性桿菌（%）真菌孢子及菌絲（%）球桿比高血壓組（n=122）59.3±21.08 31.5±19.19 9.0±16.07 0.1±0.64 0.962±2.594非高血壓組（n=98）68.6±18.92 23.4±14.29 8.1±15.24 0 0.380±0.419 t P 3.398 3.471 0.448 1.272 2.197 0.001 0.001 0.654 0.205 0.029

表2 兩組患者糞便菌群分型比較

2.3 血壓變化與糞便菌群相關性分析高血壓組收縮壓和舒張壓最大值、最小值、平均值與革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、革蘭陽性桿菌、真菌孢子及菌絲、球桿比值行多元線性回歸分析，回歸方程方差分析均顯示P＞0.05，提示擬合的回歸方程均無統計學意義；非高血壓組回歸方程方差分析均顯示P＞0.05，提示擬合的回歸方程均無統計學意義。對兩組糞便菌群分型行Logistic回歸分析。其中，正常型行Logistic回歸分析，模型系數總檢驗示χ2=12.128，P=0.000＜0.05，回歸方程參數示常數項系數值為-0.246，自變量系數為-0.964，χ2=11.818，P=0.001＜0.05，OR=0.381，Logistic回歸模型有統計學意義。中間型行Logistic回歸分析，模型系數總檢驗顯示χ2=3.950，P=0.047＜0.05，回歸方程參數顯示常數項系數值為-1.711，自變量系數值為0.677，χ2=3.782，P=0.052＞0.05，OR=1.967；異常型行Logistic 回歸分析，模型系數總檢驗顯示χ2=3.695，P=0.055＜0.05，回歸方程參數示常數項系數值為-0.916，自變量系數值為0.552，χ2=3.628，P=0.057＞0.05，OR=1.736，Logistic 回歸模型均無統計學意義。革蘭陰性桿菌異常型行Logistic回歸分析，模型系數總檢驗顯示χ2=4.216，P=0.040＜0.05，回歸方程參數示常數項系數值為1.634，自變量系數值為-0.683，χ2=4.042，P=0.044＜0.05，OR=0.505，Logistic 回歸模型有統計學意義。革蘭陽性桿菌異常型行Logistic 回歸分析，模型系數總檢驗顯示χ2=0.049，P=0.825＞0.05；對真菌異常型行Logistic回歸分析，模型系數總檢驗顯示χ2=2.373，P=0.123＞0.05，Logistic 回歸模型均無統計學意義。

2.4 體質與證候特點兩組體質比較差異有統計學意義（χ2=22.464，P＜0.05）。兩組證候比較差異有統計學意義（χ2=17.393，P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者體質與證候特點比較

3 討論

高血壓是我國重大的公共衛生問題，目前常用降壓藥包括鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、α-受體阻滯劑等六大類型。高血壓需要終生管理，單純應用西藥降壓不能保證血壓持久平穩，通常存在血壓波動，甚至出現頑固性血壓升高情況。導致血壓波動的最普遍因素主要是不合理的飲食結構與生活方式，由此引起人體整體陰陽狀態失調，腸道微生態受到影響。腸道菌群與高血壓主要危險因素具有相關性，中藥具有較長的腸道停留時間，有利于發揮其調節腸道菌群的作用［10］。中醫認為心藏神，主神志，為君主之官，是五臟六腑之大主，陰陽狀態失調首先會導致心神受擾，心神不安，則累及臟腑，其病癥以胃腸癥狀最為典型，可見腑氣通降失和表現。心主血脈，主運行血液，高血壓病變特征是動脈血壓持續升高，故高血壓致病心臟首當其沖。高血壓病位主要在心，而心肺同居上焦，肺與大腸相表里，又心火與肺金具有相克關系，心病則腸腑通降失調，腸道微生態紊亂，引起惡性循環。如便秘所致如廁用力過度，導致患者血壓急劇升高，進而突發中風、胸痹、真心痛等心腦血管意外事件。由此引起高血壓患者證候、體質發生動態變化。因此，以腸道菌群為切入點，從腸道微生態紊亂所致的腸腑癥狀表現預測血壓波動情況，并對其進行中西醫整合干預，對于保障血壓持續平穩的管理目標具有重要意義。

本研究結果提示高血壓組革蘭陽性球菌占比高于非高血壓組，是影響球桿比的主要菌群。高血壓組革蘭陰性桿菌、球桿比值較非高血壓組存在顯著異常，從而決定糞便菌群分型。高血壓組便菌群較非高血壓組顯著紊亂，故高血壓患者腸腑微生態環境失調是其重要特征，是血壓波動的間接反映。高血壓組出現真菌孢子及菌絲，而非高血壓組未檢測出，提示高血壓患者腸道微生態失調的同時，免疫力低下。高血壓組患者血壓越高，分級越高，程度越重，則糞便菌群分型中異常型、革蘭陽性桿菌異常型、真菌異常型越明顯。高血壓組糞便菌群正常型低于非高血壓組。表明高血壓組糞便菌群存在顯著異常，而血壓波動、血壓控制不達標是導致腸道菌群異常的關鍵。

本研究提示高血壓患者痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質高于非高血壓患者，高血壓患者肝陽上亢證、肝氣郁結證、瘀血阻絡證、痰瘀互阻證、濕熱阻滯證高于非高血壓患者，表明高血壓患者體質與證候特點主要表現為痰、濕、瘀、熱、郁等要素。痰、濕、瘀、熱、郁體質與證候要素，與血壓波動及腸道菌群紊亂相互關聯，從而影響高血壓患者血壓管理。兼夾體質與證候在兩組患者中可呈現動態變化，是調體論治與辨證論治的基礎。近年來不斷有研究證實腸道菌群失衡與高血壓發病機制相關［11-12］。用益生菌干預可調節腸道微生態過程中發現高血壓狀態也得以改善［13］。老年高血壓患者雙歧桿菌屬和多形擬桿菌減少，直腸真桿菌增加［14］。高血壓患者存在腸道菌群紊亂，可中西醫整合調治以改善腸道微生態，發揮中藥論治的優勢，尤其是經方的多種煎服方法，則有直接調節腸道微生態的效果。如《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》烏頭赤石脂丸服藥方法甚為講究，“蜜丸如桐子大，先食服一丸，日三服，不知，稍加服”，要求每餐前服用一丸，即需空腹服藥，使藥物在腸道菌群的作用下發揮解毒增效、緩慢吸收的效果，每天3 次，小劑量開始用藥，根據病證情況可逐漸加大劑量，但務必空腹服藥，服藥后務必飲食，以助丸藥到達具有微生態環境的腸道。本研究提示中醫從心、肺、大腸臟腑同治，從辨體質辨證候角度論治高血壓，對于改善患者血壓狀態、腑氣通降功能以及腸道微生態等方面具有良好效果，將促進血壓的平穩管理。