恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素對慢性乙肝纖維化患者病毒動力學及安全性的影響

嚴海明 白紅蓮 劉金峰 張青森

廣東省佛山市第一人民醫院感染科 528000

病毒不斷增殖、肝纖維化是慢性乙肝患者重要病理改變，可引起多種并發癥，最終可能導致肝硬化、肝癌等威脅患者生命[1]。抗病毒治療是現階段治療慢性乙肝患者的主要方式，該治療方式可對乙肝病毒復制產生抑制作用，減少肝細胞損傷，減緩肝纖維化進程。臨床常采用恩替卡韋治療慢性乙肝患者，可有效阻斷病毒復制過程，但長期使用該藥易產生耐藥性[2]。相關研究指出聚乙二醇干擾素在慢性乙肝患者中具有良好應用效果[3]。基于此，本研究探討恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素對慢性乙肝纖維化患者病毒動力學及安全性的影響。具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年2月—2019年6月于我院接受治療的85例慢性乙肝纖維化患者臨床資料，視其藥物治療方案的不同分為對照組(42例)與觀察組(43例)。觀察組中男26例，女17例；年齡26～54歲，平均年齡(39.75±4.96)歲；病程9個月～3年，平均病程(1.82±0.63)年。對照組中男23例，女19例；年齡28～55歲，平均年齡(39.67±4.92)歲；病程10個月～3年，平均病程(1.89±0.64)年。統計學比較兩組一般資料，差異無統計學意義(P>0.05)，研究具有可對比性。

1.2 入選標準 (1)納入標準：符合慢性乙型肝炎相關診斷標準[4]；存在明顯肝纖維化改變；臨床資料與影像學資料均完整者。(2)排除標準：對試驗藥物過敏者；合并肝硬化、肝衰竭等其他肝部疾病；妊娠或哺乳期女性；入組前6個月接受乙肝相關治療者。

1.3 方法 對照組接受利尿、補充白蛋白、護肝、保肝等常規對癥治療，同時口服恩替卡韋(正大天晴藥業，國藥準字H20100019，規格：0.5mg×14片×2板)1片/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上，皮下注射聚乙二醇干擾素(瑞士-F.Hoffmann-La Roche Ltd，國藥準字J20160077，規格：0.5ml∶180μg)180μg/次，每周1次。兩組均連續治療6個月。

1.4 評價指標 (1)分別于治療前及治療6個月后，采集兩組入選者空腹靜脈血4～5ml，離心取血清，通過放射免疫法對兩組肝纖維化指標進行檢測，包括透明質酸(HA)、Ⅲ型前膠原肽(PCⅢ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。(2)分別于治療前及治療6個月后，通過PCR儀器對兩組入選者乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)進行測定，肝功能正常，且HBV-DNA低于1 000co/ml為完全應答；HBV-DNA減少幅度在10 000co/ml以上為病毒學應答。(3)記錄兩組入選者不良反應(貧血、心悸、腎功能異常)發生情況。

2 結果

2.1 肝纖維化指標 治療6個月后，兩組患者HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平均低于治療前，且與對照組相比，觀察組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前6個月后肝纖維化指標比較

2.2 病毒動力學 治療6個月后，與對照組相比，觀察組完全應答及病毒學應答率均更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療6個月時病毒動力學比較[n(%)]

2.3 不良反應 觀察組不良反應發生率(9.30%)與對照組(4.76%)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

慢性乙肝患者由于炎癥介質等多種因素刺激，肝細胞逐漸壞死，肝細胞修復時纖維結締組織生成與降解平衡紊亂，致使肝臟逐漸纖維化[5]。肝纖維化是慢性乙肝患者疾病發展過程中危害性最大的病理改變，積極采取有效的治療措施對延緩患者病情發展具有重要意義。

慢性乙肝患者治療的關鍵在于抗病毒。恩替卡韋為環戊酰鳥苷類似物，通過磷酸轉化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制HBV多聚酶活性，進而阻斷病毒復制，不斷清除HBV，達到治療目的；恩替卡韋半衰期較長，可達15h，有助于在機體持續發揮強效抗病毒作用，但單純使用該藥仍存在一定局限[6]。肖瑤等[7]研究指出，恩替卡韋與聚乙二醇干擾素聯合使用抗乙肝病毒效果顯著，且具有良好的治療安全性。HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C是評估肝纖維化的重要指標，其中HA為糖胺多糖，主要由肝星狀細胞合成，肝受損時，HA降解減少、合成增多，致使血清HA水平上升；PCⅢ為纖維細胞合成，肝細胞受損時，可減弱內肽酶水解作用，升高血清PCⅢ水平；LN為構成基底膜的糖蛋白，通過對該指標檢測可反映毛細血管纖維化；Ⅳ-C為基底膜的主要成分，肝臟受損后，Ⅳ-C大量沉積，可加速肝竇毛細血管纖維化[8]。本研究采用恩替卡韋與聚乙二醇干擾素協同治療慢性乙肝纖維化患者，結果顯示，治療6個月后，觀察組HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平較對照組低，提示聯合治療利于減緩肝纖維化進程。究其原因在于，聚乙二醇干擾素可特異性結合細胞表面受體，迅速激活基因轉錄，對多種生物效應產生調節作用，抑制病毒復制[9-10]。本研究結果顯示，治療6個月后，觀察組完全應答及病毒學應答均高于對照組，提示聯合治療效果更佳。究其原因可能是由于兩種藥物聯合使用可發揮協同作用，增強細胞免疫功能，進一步清除HBV。此外，本研究結果顯示，兩組不良反應比較無明顯差異，提示聯合方案具有一定治療安全性。

綜上所述，恩替卡韋與聚乙二醇干擾素聯合治療可有效改善慢性乙肝纖維化患者肝纖維化及病毒動力學，且安全性高。