T2DM患者腎功能指標(biāo)與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

齊霽 孫明謹(jǐn)

【摘要】 目的：探討2型糖尿病（T2DM）患者腎功能指標(biāo)與認(rèn)知功能的關(guān)系。方法：選擇2019年3月-2020年10月就診于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者作為研究對(duì)象，對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）檢測(cè)，對(duì)于排除癡呆的患者進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）檢測(cè)，共收集數(shù)據(jù)185例，根據(jù)MoCA得分分為認(rèn)知功能障礙組98例和認(rèn)知功能正常組87例。分析兩組患者M(jìn)oCA各項(xiàng)得分情況，收集兩組患者的年齡、性別、病程、受教育年限、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、肌酐、血清尿酸、尿微量白蛋白，尿β2-微球蛋白等信息，并根據(jù)簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率。結(jié)果：認(rèn)知功能障礙組患者的視空間與執(zhí)行能力、抽象思維能力、命名能力、定向能力、延遲記憶能力、注意力、語(yǔ)言能力得分均低于認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。認(rèn)知功能障礙組患者血清尿酸水平、腎小球?yàn)V過(guò)率、受教育年限均低于認(rèn)知功能正常組（P<0.05），年齡、女性占比均高于認(rèn)知功能正常組（P<0.05）。二元logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、受教育年限、血清尿酸水平、eGFR與T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙有關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙時(shí)，表現(xiàn)為視空間與執(zhí)行能力、抽象思維能力、命名能力、定向能力、延遲記憶能力、注意力、語(yǔ)言能力均降低;年齡、受教育年限、血清尿酸水平、eGFR與T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 認(rèn)知功能 腎功能 血清尿酸 腎小球?yàn)V過(guò)率

Correlation Analysis of Renal Function Indexes and Cognitive Function in Patients with T2DM/QI Ji， SUN Mingjin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（33）： 0-049

[Abstract] Objective： To explore the relationship between renal function indexes and cognitive function in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Method： T2DM patients in the Department of endocrinology of Suizhou Hospital Affiliated to Hubei Medical College from March 2019 to October 2020 were selected as the research objects， they were tested with the simple mental state examination scale （MMSE）， and the patients excluding dementia were tested with the Montreal cognitive assessment scale （MoCA）， a total of 185 cases of data were collected， according to MOCA score， 98 cases were divided into the cognitive dysfunction group and 87 cases were divided into the normal cognitive function group. The scores of MoCA in two groups were analyzed， and the information of age， sex， course of disease， years of education， body mass index， glycosylated hemoglobin， creatinine， serum uric acid， urinary microalbumin， urinary β2-microglobulin and other information of patients in two groups were collected， the glomerular filtration rate was calculated according to the simplified MDRD formula. Result： The scores of visual space and executive ability， abstract thinking ability， naming ability， orientation ability， delayed memory ability， attention and language ability of patients in the cognitive dysfunction group were lower than those in the normal cognitive function group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of serum uric acid， glomerular filtration rate， and years of education of patients in the cognitive dysfunction group were lower than those in the normal cognitive function group （P<0.05）， and the proportions of age and women were higher than those in the normal cognitive function group （P<0.05）. The results of binary logistic regression analysis showed that age， years of education， serum uric acid level， and eGFR were related to cognitive dysfunction in T2DM patients （P<0.05）. Conclusion： When cognitive dysfunction occurs in patients with T2DM， it is manifested as decreased visual space and executive ability， abstract thinking ability， naming ability， orientation ability， delayed memory ability， attention and language ability; age， years of education， serum uric acid level and eGFR are related to cognitive dysfunction in T2DM patients.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Cognitive function Renal function Serum uric acid Glomerular filtration rate

First-author’s address： Jinzhou Medical University， Jinzhou 121001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.33.012

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）近年來(lái)患病率急劇上升，其特征表現(xiàn)為持續(xù)的高血糖狀態(tài)以及不斷加重的胰島素抵抗，常合并各種慢性并發(fā)癥。不僅降低了患者及其家屬的生活質(zhì)量，也給社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人文發(fā)展帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。2型糖尿病作為發(fā)生腦血管疾病的高危因素，常合并認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙是指由各種原因引起的認(rèn)知能力的下降，主要表現(xiàn)為記憶力、理解能力、判斷能力、執(zhí)行能力、學(xué)習(xí)能力等方面的功能下降。認(rèn)知能力下降被認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙或阿爾茨海默病的預(yù)警信號(hào)之一，也是老年人最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的疾病之一。研究證實(shí)，60%～70%的T2DM患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能下降，主要表現(xiàn)為近記憶功能降低、執(zhí)行能力受損、性格和行為改變等。T2DM患者認(rèn)知功能受損較1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者更早發(fā)生，嚴(yán)重者甚至可發(fā)展為癡呆[1]。

研究表明，T2DM已成為認(rèn)知功能受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，認(rèn)知功能的受損在糖尿病的早期即可發(fā)生，并且隨著代謝綜合征的發(fā)生，認(rèn)知障礙的程度可逐漸加重。患者血糖控制不佳導(dǎo)致的長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)完整性受損，對(duì)患者記憶力、視空間、執(zhí)行力等領(lǐng)域產(chǎn)生不良影響[3]。同時(shí)，認(rèn)知功能受損會(huì)通過(guò)影響患者的記憶、日常行為等方面而干擾患者對(duì)自身血糖的控制，兩者循環(huán)往復(fù)，最終形成惡性循環(huán)。因此，在糖尿病早期積極控制危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防認(rèn)知功能的受損具有重要意義。國(guó)內(nèi)外研究顯示，2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙可能與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、血糖情況、炎癥反應(yīng)、相關(guān)血管病變的機(jī)制有關(guān)。涉及的危險(xiǎn)因素考慮年齡、文化程度、血脂、病程、并發(fā)癥等，與此同時(shí)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為腎功能改變與認(rèn)知功能相關(guān)。

研究顯示，腎臟和大腦具有一些相同的生理特征，可能使它們?nèi)菀自馐茴?lèi)似的病理過(guò)程[4]。當(dāng)腎臟出現(xiàn)微血管病變后可出現(xiàn)相應(yīng)的病理改變，如毛細(xì)血管基底膜增厚、管腔狹窄、血管通透性增高等[5]。相似的病理過(guò)程可出現(xiàn)在大腦發(fā)生小血管病變時(shí)，而這種病理改變，可能就是引起認(rèn)知功能下降的主要原因。立足于以上病理生理基礎(chǔ)，本研究試討論2型糖尿病患者腎功能指標(biāo)與認(rèn)知功能的關(guān)系，旨在早期對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生提供臨床診療依據(jù)并積極預(yù)防。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2019年3月-2020年10月

就診于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院內(nèi)分泌科的患者，告知研究目的，根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的糖尿病（diabetes mellitus，DM）診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入接受研究目的并且能配合完成認(rèn)知功能檢測(cè)的患者共185例，男101例，女84例，平均年齡（55.28±9.43）歲，平均病程（61.82±4.64）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，①具有典型癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;②具有典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L;③具有典型癥狀，糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L者可以確診為糖尿病。（2）能獨(dú)立完成2份認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）T1DM、糖尿病急性并發(fā)癥、低血糖昏迷患者;（2）有腦部疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損等影響認(rèn)知功能的疾病;（3）精神心理障礙史;（4）存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者;（5）甲狀腺功能異常;（6）貧血、惡性腫瘤，嚴(yán)重感染等全身性疾病;（7）交流障礙無(wú)法配合完成調(diào)查;（8）有嚴(yán)重吸煙、酗酒史、藥物濫用史;（9）基本資料缺失。將患者根據(jù)認(rèn)知功能分為認(rèn)知功能障礙組（n=98）和認(rèn)知功能正常組（n=87）、患者簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 入選患者均做詳細(xì)的體格檢查，并記錄其各項(xiàng)生化指標(biāo)，包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病病程、受教育年限、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白、血尿酸（serum uric acid，SUA）和血清肌酐（serum creatinine，Scr），并根據(jù)簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。

1.2.2 調(diào)查工具 采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表（mini-mental states examination，MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分。首先進(jìn)行MMSE量表癡呆篩查：分值范圍0～30分，按接受教育程度不同，文盲組≤17分、小學(xué)組≤20分、初中及以上組≤24分為癡呆[6]。對(duì)MMSE量表篩選出來(lái)的非癡呆患者進(jìn)行MoCA測(cè)試：分值范圍0～30分，分值≥26分為認(rèn)知功能正常，分值<26分為認(rèn)知功能障礙，受文化程度影響，教育年限≤12年總分加1分[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本

t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用logistic回歸分析各變量與認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MoCA各項(xiàng)得分比較 認(rèn)知功能障礙組患者的視空間與執(zhí)行能力、抽象思維能力、命名能力、定向能力、延遲記憶能力、注意力、語(yǔ)言能力及MoCA總分得分均低于認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組一般資料比較 認(rèn)知功能障礙組年齡、女性占比均明顯高于認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），受教育年限、血清尿酸水平、腎小球?yàn)V過(guò)率水平均明顯低于認(rèn)知功能正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;認(rèn)知功能障礙組病程、HbA1c、高血壓患病率、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C、肌酐雖均較認(rèn)知功能正常組略高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），BMI、尿微量白蛋白、尿β2-微球蛋白雖均較認(rèn)知功能正常組略低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 多因素logistic回歸分析 以年齡、性別、受教育年限、血清尿酸、eGFR為自變量，有無(wú)認(rèn)知功能障礙為因變量，賦值見(jiàn)表3，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、受教育年限、血清尿酸、eGFR與發(fā)生認(rèn)知功能障礙有關(guān)（P<0.05），性別與發(fā)生認(rèn)知障礙無(wú)關(guān)（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

隨著我國(guó)人口逐漸向老齡化方向轉(zhuǎn)變，2型糖尿病作為一種發(fā)病率持續(xù)上升的慢性疾病，人群分布范圍不斷擴(kuò)大，且逐漸趨于年輕化。隨之產(chǎn)生的各種急性及慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。作為其眾多慢性并發(fā)癥的一種，認(rèn)知功能障礙這一隱匿并發(fā)癥因其危害性極大，且暫無(wú)有效治療而逐漸引起大眾關(guān)注，成為科研與臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

認(rèn)知功能障礙是指患者在認(rèn)知能力方面例如記憶力、定向力、計(jì)算能力等方面存功能下降，是存在于正常老化與癡呆之間的一種表現(xiàn)，轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者更易發(fā)生認(rèn)知功能改變，比非糖尿病患者高1.5～2.0倍，且發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[9-10]。T2DM不僅在血管性癡呆中起到關(guān)鍵影響，同樣也是發(fā)生阿爾茨海默癥的高危因素，并且作用獨(dú)立于血管因素之外[11]。本研究顯示，在T2DM人群中，認(rèn)知功能障礙患者視空間與執(zhí)行能力、抽象思維能力、命名能力、定向能力、延遲記憶能力、注意力、語(yǔ)言能力均明顯低于認(rèn)知功能正常者。因此，在臨床工作中，需要對(duì)T2DM患者認(rèn)知功能進(jìn)行早期干預(yù)，定期篩查。

MMSE量表與MoCA量表是目前篩查認(rèn)知功能障礙的常用工具，其中MoCA量表具有較高的特異性及敏感性，可達(dá)到97.66%和95.05%[12]。MMSE量表在敏感性和特異性方面雖然較MoCA量表低，但它操作簡(jiǎn)單便捷，可以評(píng)價(jià)患者的總體認(rèn)知功能，常為臨床醫(yī)師用來(lái)評(píng)估較為嚴(yán)重認(rèn)知受損，甚至可以作為癡呆的篩查或直接診斷工具[13]。基于以上特點(diǎn)，本試驗(yàn)先行應(yīng)用MMSE量表對(duì)患者進(jìn)行癡呆的篩查，對(duì)MMSE評(píng)分正常患者進(jìn)一步采用MoCA量表評(píng)估。聯(lián)合應(yīng)用MMSE量表與MoCA量表來(lái)對(duì)認(rèn)知障礙與否進(jìn)行區(qū)分。

以往研究顯示，T2DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素包含年齡、基因、病程、文化程度、血壓和血脂水平等[14-15]。本研究結(jié)果顯示，年齡是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，受教育年限、血清尿酸、eGFR是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素（P<0.05）。

作為尿酸鹽氧化還原系統(tǒng)成分之一，血清尿酸水平在一定數(shù)值范圍內(nèi)可發(fā)揮抗氧化作用，對(duì)機(jī)體是一種保護(hù)性物質(zhì)。有研究顯示，在T2DM患者中，血清尿酸水平與認(rèn)知功能呈現(xiàn)一個(gè)U型關(guān)系，在血清尿酸水平低于388.63 μmol/L的受試者中，隨著SUA水平的升高，認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在調(diào)整了年齡、性別、教育程度和HbA1c因素后，SUA水平每升高1單位，認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)降低0.7%[16]。本研究顯示，認(rèn)知功能正常的T2DM患者血清尿酸水平高于認(rèn)知功能障礙組，其血清尿酸水平均值在360 μmol/L左右，符合以上研究規(guī)律。其作用機(jī)制考慮血清尿酸可通過(guò)減少自由基生成、阻斷硝基化反應(yīng)、抑制鐵離子螯合、減少Ca2+超載、抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）累積和脂質(zhì)過(guò)氧化等途徑，來(lái)有效降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平[17]。同時(shí)，血清尿酸還可以通過(guò)干預(yù)多巴胺的氧化代謝過(guò)程，并減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低神經(jīng)毒害作用對(duì)蛋白質(zhì)及DNA氧化損傷，從而減少腦損害和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[18]。

eGFR是臨床上常用來(lái)作為判斷腎功能的一項(xiàng)有效指標(biāo)，能夠反映腎臟血管微循環(huán)情況。一項(xiàng)關(guān)于T2DM患者腦白質(zhì)病變的研究發(fā)現(xiàn)，eGFR與患者Fazekas評(píng)分存在負(fù)相關(guān)[5]，該試驗(yàn)可在一定程度上表明，在臨床測(cè)定eGFR值，可以對(duì)糖尿病患者發(fā)生腦白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)估與預(yù)測(cè)，甚至可以間接反映認(rèn)知功能水平[19]。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的前瞻性研究則通過(guò)分析大于65歲的老年人的eGFR水平與認(rèn)知功能的變化顯示：當(dāng)eGFR處于較低的基線(xiàn)時(shí)，認(rèn)知功能下降速度加快[20]。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能正常組T2DM患者eGFR明顯高于認(rèn)知功能障礙組，且eGFR水平與認(rèn)知功能障礙患病情況明顯呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。腎小球?yàn)V過(guò)率下降導(dǎo)致認(rèn)知功能受損可能與以下因素有關(guān)：腎臟和大腦因其相似的生理特征，易遭受類(lèi)似的病理過(guò)程。尤其是它們都具有低阻抗血管床，這些血管床可能會(huì)受到高血壓和脈動(dòng)流量增加的影響，從而導(dǎo)致組織損傷[4]。eGFR下降可使周?chē)窠?jīng)毒性物質(zhì)在腦微循環(huán)中沉積，導(dǎo)致血腦屏障受損。同時(shí)，氮質(zhì)血癥引起的細(xì)胞毒性作用，均可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變、腦萎縮以及認(rèn)知障礙[21]。腎功能受損和腦白質(zhì)病變病理上都表現(xiàn)為小動(dòng)脈疾病的改變，因此當(dāng)腎臟微血管發(fā)生病理改變時(shí)即表現(xiàn)為eGFR值的降低，這一過(guò)程發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)則會(huì)引起認(rèn)知功能的下降。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清尿酸水平及eGFR與其發(fā)生認(rèn)知功能障礙有關(guān)。血清尿酸水平、eGFR作為臨床常用指標(biāo)，在一定程度上可以作為T(mén)2DM患者是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因子。因此在臨床工作中，對(duì)T2MD患者應(yīng)積極關(guān)注腎功能的變化，監(jiān)測(cè)患者血清尿酸及腎小球?yàn)V過(guò)率的水平，預(yù)防患者認(rèn)知功能下降，改善糖尿病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究樣本量偏少，在危險(xiǎn)因素方面可能與既往研究證實(shí)的結(jié)果不同，某些已被證實(shí)的T2DM認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素在本研究中出現(xiàn)了陰性結(jié)果。在今后的研究中可適當(dāng)增加樣本量，在樣本篩選時(shí)即控制混雜因素，進(jìn)一步完善研究方案。

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（收稿日期：2021-04-08） （本文編輯：張爽）